В марте 2017 года компания «ЛАБМГМУ» прошла международный аудит. Проверку ее деятельности проводила известная транснациональная компания FormaliS, специализирующаяся на аудиторских проверках фармацевтических предприятий, а также компаний, которые проводят доклинические и клинические исследования.
Компании FormaliS доверяют крупнейшие фармацевтические фирмы Европы, Азии, Северной и Латинской Америки. Сертификат FormaliS - своеобразный знак качества, который обеспечивает компании, прошедшей ее аудит, хорошую репутацию в международном фармацевтическом сообществе.
Сегодня в студии «ЛАБМГМУ» президент компании FormaliS Jean-Paul Eycken.

Уважаемый Jean-Paul, расскажите, пожалуйста, о вашей компании. Когда она была создана? Каковы ее компетенции и приоритеты?

Компания FormaliS была создана в 2001 году, то есть более 15 лет назад. Наше руководство находится в Люксембурге. Но офисы компании FormaliS находятся по всему миру - в США, в Бразилии, в Тайланде, в странах Европы.
Деятельность нашей компании направлена на контроль качества лекарств, которые выходят на фармацевтический рынок. Мы не вмешиваемся в производство, а занимаемся исключительно контролем качества - проводим аудит фармацевтических компаний и тренинги.

- Вас приглашают для проверок фармацевтические компании со всего мира?

Да. Но, как известно, 90 процентов фармацевтического бизнеса сосредоточены в Японии, США, а также в странах Европы. Крупные транснациональные фармкомпании, с которыми работает FormaliS, могут проводить международные исследования в любой стране - например, в Польше, Канаде, России, США. Так что я выезжал с аудиторскими проверками в разные страны мира.

- А с российскими фармкомпаниями вы давно сотрудничаете?

Контрактно-исследовательская организация ЛАБМГМУ стала первой российской компанией, пригласившей меня для аудита.
Я бывал в России несколько раз - в Москве, в Санкт-Петербурге, в Ростове. Проводил аудиты по заказам американских и западноевропейских компаний-спонсоров, ведущих международные многоцентровые клинические исследования, в том числе, в российских медицинских учреждениях. Мои аудиторские проверки обеспечили уверенность спонсора в полном соответствии проводимых исследований законодательству и международным правилам GCP, GMP и GLP.

Часто ли аудиторские проверки заказывают контрактно-исследовательские организации?

Нечасто. Контрактно-исследовательских организаций, заказывающих международный аудит,- не более 15 процентов. В большинстве случаев компания FormaliS имеет дело с фармацевтическими и биотехнологическими компаниями, компаниями, выпускающими медицинские изделия, пищевые добавки, которые разрабатывают и регистрируют новые продукты. Их 85 процентов. Направленность аудита зависит от пожеланий клиента. Они знают свой продукт, хотят вывести его на мировой фармацевтический рынок. Они хотят быть уверенными, что исследования их продукта достоверны, качественны. Привлекается компания, подобная Formalis, для аудита контрактно-исследовательской организации.
ЛАБМГМУ, как я уже сказал, вообще первая российская организация, с которой я заключил контракт на аудиторскую проверку. И то обстоятельство, что компания ЛАБМГМУ заказала такой аудит, свидетельствует о высокой компетентности ее руководства и обеспечивает хорошие перспективы. Проведение международного аудита закладывает прочный фундамент, надежную базу для развития любой контрактно-исследовательской организации.

- На что аудиторы обращают особое внимание при проведении проверки?

И заказчики Компании FormaliS, и мы, аудиторы, делаем одно общее дело - выпускаем на фармацевтический рынок новые препараты. И от качества лекарств, которым мы даем путевку в жизнь, зависит здоровье пациентов. Это должен знать каждый аудитор. Если видит опасность для добровольцев, для пациентов. Не только тех, что участвуют в клинических исследованиях. Я говорю о людях, которые в дальнейшем будут лечиться новыми препаратами. Мы должны прежде, чем выпускать лекарство на рынок, сделать все, чтобы убедиться в его эффективности и безопасности, достоверности проведенных доклинических и клинических исследований. Поэтому так важно соблюдение правил и законов, регулирующих обращение лекарственных средств.
Когда я проверяю контрактно-исследовательскую организацию, клинический центр или лабораторию, я обращаю внимание не только на уровень профессиональных знаний, подготовки и опыт работы сотрудников компании, в которой провожу аудит, но и на их мотивацию. Очень важны мотивация и эмпатия. Мотивация — сделать хорошую работу. Необходима система работы в соответствии с международными стандартами. Если есть мотивированный персонал, можно добиться прекрасных результатов.

- А какое значение вы в данном случае вкладываете в это слово?

В фармацевтическом бизнесе мотивация - это стремление при создании и регистрации препарата тщательно провести все исследования по всем правилам, не пренебречь никакой мелочью, чтобы убедиться в эффективности и безопасности нового препарата. В фармацевтическом бизнесе добросовестная работа по правилам - залог безопасности пациентов.
- Чем-то отличается аудит, который вы проводите по заказу спонсоров от аудита, который вы ведете по заказу контракно-исследовательской организации?
- Все проверки отличаются друг от друга, потому что каждый аудит уникален. Двух одинаковых не бывает, потому что в нашем деле нет шаблонов. Это зависит от вида организации, в которой проводится аудит. Это может быть контрактно-исследовательская организация, лечебное учреждение, лаборатория. Каждая ситуация нестандартна. Например, контрактно-исследовательская организация в США и в России: разные регуляторные требования, разный язык, разные люди.

Жан-Поль, вашему мнению, на что должны обращать особое внимание спонсоры, когда выбирают контрактно-исследовательскую организацию для проведения клинических исследований?

Прежде всего надо смотреть на мотивацию сотрудников компании и уровень их профессиональной подготовки. На то, как они соблюдают законодательство и правила надлежащей практики. Важно и то, чтобы у компании была возможность данные исследований, проведенных в разных странах, собрать в единую базу для обобщения и анализа. И сведения эти должны быть доступны во всех странах обращения готовящегося к выходу на рынок лекарственного препарата. Лекарство, не прошедшее достаточной проверки, не должно попасть на фармацевтический рынок.
Это важно, потому что от того, какого качества лекарство попадает на фармацевтический рынок, зависит здоровье миллионов людей.

- Спасибо большое вам, Жан-Поль, за то, что вы нашли время для интервью.

Мне было очень приятно работать с сотрудниками компании ЛАБМГМУ. Они настоящие профессионалы, и я получил большое удовольствие от общения с ними.

ГОСТ Р 56701-2015

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств

Medicines for medical applications. Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals

ОКС 11.020
11.120.01

Дата введения 2016-07-01

Предисловие

1 ПОДГОТОВЛЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств" на основе собственного аутентичного перевода на русский язык документа, указанного в пункте 4

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 11 ноября 2015 г. N 1762-ст .

4 Настоящий стандарт идентичен международному документу ICH M3(R2):2009* "Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств" (ICH M3(R2):2009 "Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals"). Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного документа для увязки с наименованиями, принятыми в существующем комплексе стандартов "Лекарственные средства для медицинского применения". При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, указанные в приложении ДА
________________
* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей . - Примечание изготовителя базы данных.

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ


Правила применения настоящего стандарта установлены в ГОСТ Р 1.0-2012 (раздел 8). Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячно издаваемом информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

Введение

Введение

Целью настоящего стандарта является установление единых со странами Европейского союза, Соединенными Штатами Америки, Японией и другими странами, применяющими международные руководства ICH, подходов к планированию доклинических исследований лекарственных средств для обоснования возможности проведения клинических исследований определенного характера и продолжительности, а также последующей государственной регистрации.

Стандарт способствует своевременному проведению клинических исследований, уменьшению использования лабораторных животных в соответствии с принципом 3R (reduce/refine/replace, сокращение/улучшение/замена) и сокращению использования других ресурсов при разработке лекарственных препаратов. Следует рассматривать возможность использования новых альтернативных методов in vitro для оценки безопасности. Данные методы при их надлежащей валидации и принятии всеми регуляторными органами стран, применяющих руководства ICH, могут использоваться взамен существующих стандартных методов.

Настоящий стандарт способствует проведению безопасной этичной разработки лекарственных препаратов и их доступности для пациентов.

Доклиническая оценка безопасности, проводимая с целью государственной регистрации лекарственных препаратов, обычно включает следующие этапы: фармакологические исследования, общетоксикологические исследования, токсикокинетические и доклинические фармакокинетические исследования, изучение репродуктивной токсичности, исследования генотоксичности. Для лекарственных препаратов, которые обладают определенными свойствами или предназначены для длительного применения, необходимо также проведение оценки канцерогенного потенциала. Необходимость проведения других доклинических исследований с целью оценки фототоксичности, иммунотоксичности, токсичности на неполовозрелых животных и возникновения лекарственной зависимости определяется в индивидуальном порядке. Настоящий стандарт определяет необходимость проведения доклинических исследований и их взаимосвязь с последующими клиническими исследованиями у человека.

На данный момент в странах, использующих руководства ICH, получены существенные достижения в гармонизации сроков доклинических исследований безопасности для проведения клинических исследований лекарственных препаратов, описанных в настоящем стандарте. Однако в некоторых областях различия сохраняются. Регуляторные органы и производители продолжают рассмотрение этих различий и работают в целях дальнейшего совершенствования процесса разработки лекарственных препаратов.

1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает рекомендации по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств.

Настоящий стандарт применим во всех случаях разработки лекарственных препаратов и представляет собой общие положения по их разработке.

Для лекарственных препаратов, полученных с применением биотехнологических методов , соответствующие исследования безопасности необходимо проводить согласно руководству ICH S6 по доклиническим исследованиям биотехнологических препаратов. Для данных лекарственных препаратов настоящий стандарт применяется только в отношении очередности проведения доклинических исследований в зависимости от фазы клинической разработки.

Для оптимизации и ускорения разработки лекарственных препаратов, предназначенных для лечения угрожающих жизни или тяжелых заболеваний (например, распространенный рак, устойчивая ВИЧ-инфекция, состояния, обусловленные врожденной ферментативной недостаточностью), эффективная терапия которых в настоящий момент отсутствует, также применяют индивидуальный подход как к токсикологической оценке, так и к клинической разработке. В этих случаях, а также в отношении лекарственных препаратов на основе инновационных терапевтических веществ (например, малая интерферирующая РНК) и адъювантов вакцин определенные исследования могут быть сокращены, изменены, добавлены или исключены. При наличии руководств ICH по отдельным фармакотерапевтическим группам лекарственных препаратов необходимо руководствоваться последними.

2 Общие принципы

Разработка лекарственного препарата представляет собой поэтапный процесс, включающий оценку данных о его эффективности и безопасности как для животных, так и для человека. Основные цели доклинической оценки безопасности лекарственного препарата включают определение токсического влияния на органы-мишени, его зависимости от вводимой дозы, связи с экспозицией (системным воздействием), а также, если применимо, потенциальной обратимости токсических эффектов. Эти данные используют для определения исходной безопасной дозы и диапазона доз для клинических исследований, а также для установления параметров клинического мониторинга потенциальных нежелательных эффектов. Доклинические исследования безопасности, несмотря на их ограниченный характер в начале клинической разработки, должны быть достаточными для указания потенциальных нежелательных эффектов, которые могут возникнуть в условиях планируемых клинических исследований.

Клинические исследования проводятся для изучения эффективности и безопасности лекарственного препарата начиная с относительно низкой системной экспозиции у небольшого количества субъектов. В последующих клинических исследованиях экспозиция лекарственного препарата увеличивается путем увеличения продолжительности применения и (или) размера популяции пациентов, участвующих в исследовании. Клинические исследования следует расширять при должном подтверждении безопасности по результатам ранее проведенных клинических исследований и на основании дополнительных доклинических данных по безопасности, которые получают по мере продвижения клинической разработки.

Клинические или доклинические данные о серьезных нежелательных эффектах могут повлиять на продолжение клинических исследований. В рамках общего плана клинической разработки эти данные необходимо рассматривать для определения целесообразности проведения и дизайна дополнительных доклинических и (или) клинических исследований.

Клинические исследования проводятся по фазам, которые имеют различные названия в разных странах. В данном стандарте используется терминология, применяемая в руководстве ICH Е8 по общим принципам проведения клинических исследований лекарственных препаратов . Однако, поскольку наблюдается устойчивая тенденция к объединению фаз клинической разработки, в указанном документе в некоторых случаях также определена взаимосвязь доклинических исследований с длительностью и масштабом клинических исследований, а также характеристиками участвующих в них субъектов (целевой популяции).

Планирование и дизайн доклинических исследований безопасности и клинических исследований у человека должны основываться на научном подходе и соответствовать этическим принципам.

2.1 Выбор высоких доз для исследования общетоксического действия

Потенциальные клинически значимые эффекты в токсикологических исследованиях, как правило, могут быть полноценно изучены при введении доз, близких к максимально переносимой дозе (МПД, MTD). Однако не требуется подтверждать MTD в каждом исследовании. Также допускается использовать ограниченно высокие дозы, включая дозы, кратные дозам, которые планируется применять в клинической практике (клиническая экспозиция) или при которых достигается максимально достижимая экспозиция (экспозиция насыщения), или приемлемые максимальные дозы (MFD). Использование этих ограниченно высоких доз (подробное описание приведено далее и на рисунке 1) позволяет исключить введение животным доз, не представляющих дополнительной информации для прогнозирования клинической безопасности. Описанный подход согласуется с аналогичными рекомендациями по дизайну исследований репродуктивной токсичности и канцерогенности, в которых уже определены ограниченно высокие дозы и (или) экспозиции .

Ограниченно высокая доза 1000 мг/кг/сутки для исследований острой, субхронической и хронической токсичности для грызунов и негрызунов считается пригодной для всех случаев, кроме обсуждаемых ниже. В некоторых случаях, когда доза 1000 мг/кг/сутки не обеспечивает 10-кратного превышения клинической экспозиции, а клиническая доза препарата превышает 1 г/сутки, тогда дозы в токсикологических исследованиях следует ограничить 10-кратной дозой для достижения клинической экспозиции, дозой 2000 мг/кг/сутки или использовать MFD, выбрав из них наименьшую. В тех редких случаях, когда доза 2000 мг/кг/сутки ниже клинической экспозиции, может использоваться более высокая доза вплоть до MFD.

Дозы, обеспечивающие 50-кратное превышение системной экспозиции (обычно определяемой по групповому среднему значений AUC (примечание 1) исходного вещества или фармакологически активной молекулы пролекарства) по сравнению с системной клинической экспозицией, также считаются приемлемыми в качестве максимальных доз для исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении у любых видов животных.

Для начала III фазы клинических исследований в США токсикологические исследования с использованием ограниченно высоких доз проводятся по меньшей мере на одном виде животных с дозой, обеспечивающей 50-кратную экспозицию. Если данный подход неприменим, рекомендуется проведение исследования на одном виде животных в течение 1 месяца и более с использованием ограниченно высокой дозы 1000 мг/кг, MFD или MTD, выбрав из них наименьшую. Однако в отдельных случаях такое исследование может не потребоваться, если в исследовании меньшей продолжительности токсическое действие наблюдалось при использовании доз, превышающих дозы 50-кратной экспозиции. Если в исследование общей токсичности включаются конечные точки по оценке генотоксичности, тогда подходящая максимальная доза должна подбираться на основании MFD, MTD или ограниченно высокой дозы 1000 мг/кг/сутки.

Примечание 1 - В настоящем документе под "экспозицией" в целом подразумевается среднее значение AUC в группе. В некоторых случаях (например, если соединение или класс соединений способны вызывать острые сердечно-сосудистые изменения или симптомы связаны с влиянием на ЦНС) более целесообразно определение границ экспозиции по средним значениям С в группах.

Рисунок 1 - Выбор рекомендуемых высоких доз для исследования общетоксического действия

3 Фармакологические исследования

Определение фармакологических и фармакодинамических исследований безопасности приведено в Руководстве ICH S7A .

Основной набор исследований фармакологической безопасности включает оценку влияния на сердечно-сосудистую, центральную нервную и дыхательную системы. В целом эти исследования должны быть проведены до начала клинической разработки в соответствии с принципами, изложенными в руководствах ICH S7A и S7B по изучению фармакологической безопасности лекарственных препаратов и по доклинической оценке способности лекарственных препаратов для медицинского применения замедлять реполяризацию желудочков (удлинять интервал QT) . При необходимости дополнительные и последующие исследования фармакологической безопасности могут быть проведены на поздних стадиях клинической разработки. С целью сокращения практики использования лабораторных животных следует по возможности включать в протоколы общетоксических исследований другие оценки in vivo в качестве дополнительных.

Целью первичных фармакодинамических исследований (in vivo и (или) in vitro ) является установление механизма действия и (или) фармакологических эффектов действующего вещества во взаимосвязи с его предлагаемым терапевтическим применением. Такие исследования, как правило, проводятся на начальном этапе фармацевтической разработки и, таким образом, как правило, проводятся не в соответствии с Принципами надлежащей лабораторной практики (GLP). Результаты этих исследований могут быть использованы при выборе дозы как для доклинических, так и для клинических исследований.

4 Токсикокинетические и фармакокинетические исследования

До начала клинических исследований, как правило, следует оценить метаболический профиль и степень связывания с белками плазмы животных и человека in vitro , а также данные о системной экспозиции (Руководство ICH S3A по токсикокинетическим исследованиям ) у видов животных, используемых в токсикологических исследованиях с многократным введением. До начала клинических исследований у большого количества испытуемых или в течение длительного периода времени (как правило, до начала фазы III клинических исследований) должны быть получены данные о фармакокинетике (ФК) (то есть сведения об абсорбции, распределении, метаболизме и выведении) у исследуемых видов животных и биохимические данные, получаемые in vitro , значимые для выявления потенциальных лекарственных взаимодействий. Эти данные используются для сравнения метаболитов у человека и животных и определения необходимости проведения дополнительных исследований.

Доклиническая характеристика свойств метаболита(ов) у человека необходима только тогда, когда его (их) экспозиция превышает 10% от совокупной экспозиции лекарственного препарата и величина экспозиции у человека значительно превышает таковую, наблюдавшуюся в токсикологических исследованиях. Такие исследования должны быть проведены для получения разрешения на проведение III фазы клинических исследований. Для лекарственных препаратов, вводимая суточная доза которых не превышает 10 мг, такие исследования могут потребоваться при более высоких долях метаболитов. Некоторые метаболиты не представляют собой объекты токсикологических исследований (например, большинство конъюгатов с метионином) и не требуют изучения. Необходимость доклинического изучения метаболитов, которые могут обладать возможными токсикологическими эффектами (например, свойственный только человеку метаболит), необходимо рассматривать в индивидуальном порядке.

5 Исследования острой токсичности

Традиционно данные об острой токсичности получают из исследований токсичности при однократном введении препарата на двух видах млекопитающих с использованием предлагаемого для клинического применения и парентеральных способов введения. Однако эту информацию также можно получить из надлежащим образом проведенных исследований с эскалацией доз или краткосрочных исследований с использованием диапазона доз, в которых определяют MTD для животных, используемых при изучении общетоксического действия .

В тех случаях, когда информация об острой токсичности может быть получена из других исследований, отдельные исследования с однократным введением препарата проводить не рекомендуется. Исследования, обеспечивающие получение сведений об острой токсичности, могут быть ограничены использованием только путем введения, предлагаемым для клинического применения, и могут быть проведены не в соответствии с требованиями GLP, если в исследованиях токсичности с многократным введением, проведенных в соответствии с требованиями GLP, использовался путь введения препарата, предлагаемый для клинического использования. Летальность не должна являться обязательной конечной точкой в исследованиях острой токсичности. В некоторых особых случаях (например, при исследовании микродоз, см. раздел 7) исследования острой токсичности или исследования с однократным введением дозы могут служить главным обоснованием возможности проведения клинических исследований у человека. В этих случаях выбор высокой дозы может отличаться от описанного в разделе 1.1, но должен учитывать предполагаемую клиническую дозу и путь введения препарата. Эти исследования необходимо проводить в соответствии с требованиями GLP.

Информация об острой токсичности лекарственных препаратов может использоваться для прогнозирования последствий передозировки у человека, она должна быть доступна перед началом клинических исследований III фазы. Более ранняя оценка острой токсичности может потребоваться для препаратов, предлагаемых для терапии групп пациентов, имеющих высокий риск передозировки (например, депрессия, боль, деменция), в клинических исследованиях, проводимых амбулаторно.

6 Исследования токсичности с многократным введением

Рекомендуемая продолжительность исследований токсичности с многократным введением зависит от продолжительности, показаний к применению и направленности планируемого последующего клинического исследования. Как правило, продолжительность исследований токсичности на животных, проводимых на двух видах животных (один из которых негрызуны), должна быть равной или превышать планируемую продолжительность клинических исследований вплоть до рекомендованной максимальной продолжительности исследований токсичности с многократным введением (таблица 1). Ограниченные высокие дозы/экспозиции, которые считаются пригодными для исследований токсичности при многократном введении, описаны в 2.1.

В тех случаях, когда в клинических исследованиях наблюдается значительный терапевтический эффект, их продолжительность в индивидуальном порядке может быть увеличена по сравнению с длительностью исследований токсичности с многократным введением, использованных в качестве оснований для проведения клинических исследований.

6.1 Исследования, необходимые для проведения клинической разработки

Как правило, для обоснования возможности любых клинических исследований продолжительностью до двух недель достаточно проведения исследования токсичности с многократным введением на двух видах (один из которых негрызуны) с минимальной продолжительностью в две недели (таблица 1). Для обоснования клинических исследований большей продолжительности требуются исследования токсичности по меньшей мере такой же длительности. Для обоснования клинических исследований с продолжительностью более 6 месяцев требуется проведение 6-месячного исследования на грызунах и 9-месячного исследования на негрызунах (исключения указаны в примечаниях к таблице 1).


Таблица 1 - Рекомендуемая продолжительность токсикологических исследований с многократным введением, необходимых для обоснования проведения клинических испытаний

6.2 Государственная регистрация

Учитывая большое количество пациентов группы риска и относительно менее контролируемые условия применения препаратов в медицинской практике в отличие от клинических исследований, для обоснования возможности медицинского применения препарата необходимы доклинические исследования с большей продолжительностью, чем для обоснования клинических исследований. Продолжительность исследований токсичности с многократным введением, необходимая для обоснования разрешения к медицинскому применению препаратов с различной продолжительностью лечения, приведена в таблице 2. В отдельных случаях для небольшого количества патологических состояний, когда рекомендуемая продолжительность применения препарата составляет от 2 недель до 3 месяцев, но существует большой клинический опыт, предполагающий более широкое и длительное клиническое применение (например, при тревожных состояниях, сезонном аллергическом рините, боли), могут потребоваться токсикологические исследования с продолжительностью, больше соответствующей случаям, когда рекомендуемая продолжительность применения лекарственного препарата превышает 3 месяца.


Таблица 2 - Рекомендуемая продолжительность токсикологических исследований с многократным введением, необходимая для государственной регистрации лекарственного препарата*

7 Определение величины первой дозы у человека

Определение величины дозы, впервые вводимой человеку, - важный элемент обеспечения безопасности субъектов, участвующих в первых клинических исследованиях. При определении рекомендуемой стартовой дозы для человека должны быть оценены все значимые доклинические данные, включая фармакологические дозозависимые эффекты, фармакологический/токсикологический профиль, фармакокинетические данные.

В целом наиболее важную информацию дает высокая нетоксическая доза (ВНТД, NOAEL), установленная в доклинических исследованиях безопасности на наиболее подходящих видах животных. Предполагаемая клиническая стартовая доза также может зависеть от разных факторов, включая фармакодинамические параметры, индивидуальные свойства действующего вещества, а также дизайн клинических исследований. Отдельные подходы представлены в национальных руководствах.

Поисковые клинические исследования (раздел 8) у человека могут быть начаты при меньшем или ином объеме доклинических исследований, чем требуется для исследований клинической разработки (6.1), в связи с чем определение клинической стартовой (и максимальной) дозы может отличаться. Рекомендуемые критерии для выбора стартовых доз в различных поисковых исследованиях приведены в таблице 3.

8 Поисковые клинические исследования

В ряде случаев наличие ранних данных, полученных у человека, может обеспечить лучшее понимание физиологических/фармакологических характеристик препарата для человека, свойств разрабатываемого лекарственного препарата и соответствия терапевтических мишеней данному заболеванию. Рациональные ранние поисковые исследования могут решить такие задачи. В рамках данного стандарта под поисковыми клиническими исследованиями понимаются исследования, проводимые в начале I фазы, предполагающие ограниченную экспозицию и не предусматривающие оценку терапевтической эффективности и клинической переносимости. Их проводят для изучения различных параметров, таких, как ФД, ФК препарата и другие биомаркеры, которые могут включать рецепторное связывание и замещение, определяемое с помощью ПЭТ, или другие диагностические параметры. Субъектами этих исследований могут являться как пациенты из целевой популяции, так и здоровые добровольцы.

В этих случаях объем и вид необходимых доклинических данных будут зависеть от величины экспозиции у человека с учетом максимальной клинической дозы и продолжительности применения. Пять различных примеров поисковых клинических исследований сгруппированы и более подробно описаны далее и в таблице 3, включая программы доклинических исследований, которые могут быть рекомендованы в этих случаях. Также допускается использовать альтернативные подходы, не описанные в данном стандарте, включая подходы для обоснования клинических исследований биотехнологических лекарственных препаратов. Альтернативные подходы к поисковым клиническим исследованиям рекомендуется обсудить и согласовать с соответствующими регуляторными органами. Применение любого из этих подходов может привести к общему уменьшению использования лабораторных животных при разработке лекарственных средств.

Рекомендуемые исходные дозы и максимальные дозы для использования в токсикологических исследованиях приведены в таблице 3. Во всех случаях установление ФД и фармакологических параметров с использованием моделей in vivo и/или in vitro крайне важно, как указано в таблице 3 и разделе 2, и эти данные должны использоваться при обосновании выбранной дозы для человека.

8.1 Клинические исследования с использованием микродозы

Приведенные в данном разделе два различных подхода с использованием микродоз более подробно описаны в таблице 3.

При первом подходе общая доза препарата должна быть не более 100 мкг, которые вводятся каждому субъекту исследования одномоментно (одна доза) или в несколько приемов. Исследование проводят с целью изучения связывания рецепторов-мишеней или распределения вещества в тканях с помощью ПЭТ. Также целью такого исследования может быть изучение ФК с использованием или без использования радиоактивной метки.

При втором подходе субъектам исследования вводится 5 и менее доз в количестве не более 100 мг (в общем количестве 500 мкг одному субъекту). Такие исследования проводятся с аналогичными целями, как и при использовании вышеуказанного подхода, но при наличии менее активных ПЭТ-лигандов.

В некоторых случаях может быть приемлемо проведение клинического исследования с использованием микродоз и внутривенным введением препарата, предназначенного для приема внутрь, и наличием полного объема доклинических токсикологических данных для перорального пути введения. При этом внутривенно вводимая микродоза может рассматриваться по наличию токсикологических данных для перорального пути введения, как описано в таблицах 1 и 3, как подход 3, при котором были достигнуты приемлемые уровни экспозиции. В этом случае не рекомендуется исследовать внутривенную местную переносимость действующего вещества, так как вводимая доза крайне низкая (не более 100 мкг). Если в составе вводимого внутривенно препарата используется новый растворитель, местная переносимость растворителя должна быть изучена.

8.2 Клинические исследования с однократным введением дозы в диапазоне субтерапевтических значений или в ожидаемом терапевтическом диапазоне

При этом подходе (подход 3) проводят клиническое исследование с однократным введением дозы препарата, обычно начиная с субтерапевтических доз и впоследствии повышая ее до фармакологически эффективного или ожидаемого терапевтического диапазона (см. таблицу 3). Определение допустимой максимальной дозы должно быть основано на доклинических данных, но в дальнейшем она может быть ограничена на основе получаемых в ходе проводимого исследования клинических данных. Использование данного подхода может позволить, например, определить параметры ФК с введением препарата без радиоактивной метки в прогнозируемой фармакодинамически эффективной дозе или близкой к ней. Другим примером применения этого подхода является оценка действия на мишень или фармакологического действия после однократного введения. Исследования с применением данного подхода не предназначены для обоснования переносимой максимальной клинической дозы (см. исключения, примечание "а" к таблице 1).

8.3 Клинические исследования с использованием нескольких доз

Для обоснования клинических исследований с использованием нескольких доз для проведения доклинических исследований используют два разных подхода (подходы 4 и 5 в таблице 3). Исследования на их основе позволяют обосновать продолжительность введения препаратов в дозах терапевтического диапазона в течение 14 дней для оценки параметров ФК и ФД у человека, но их не используют для обоснования определения переносимой максимальной клинической дозы.

При применении подхода 4 проводится двухнедельное токсикологическое исследование с многократным введением препарата грызунам и негрызунам. Выбор вводимой животным дозы основан на кратной дозе экспозиции на уровне ожидаемой AUC при максимальной клинической дозе.

При использовании подхода 5 проводится двухнедельное токсикологическое исследование на грызунах и подтверждающее токсикологическое исследование у негрызунов, целью которого является подтверждение отсутствия токсического эффекта ВНТД (NOAEL) для грызунов при введении негрызунам. Если при введении негрызунам ВНТД (NOAEL) для грызунов наблюдается токсический эффект, клиническое применение препарата должно быть отложено до получения данных последующих доклинических исследований у животных этого вида (как правило, стандартного токсикологического исследования, раздел 5).


Таблица 3 - Рекомендуемые доклинические исследования для обоснования возможности проведения поисковых клинических исследований

9 Исследования местной переносимости

Местную переносимость при предлагаемом способе введения в клинических исследованиях предпочтительно изучать в рамках исследования общетоксического действия; отдельные исследования обычно проводить не рекомендуется.

Для обоснования ограниченных клинических исследований альтернативного по терапевтическому способу введения (например, однократное в/в введение с целью определения абсолютной биодоступности лекарственного препарата, принимаемого внутрь) допустимо изучение переносимости однократной дозы на одном виде животных. В случаях, когда ожидаемая системная экспозиция (AUC и С) для нетерапевтического способа введения изучена в рамках уже проведенных токсикологических исследований, конечные точки исследования местной переносимости могут быть ограничены клиническими эффектами и макро- и микроскопическим обследованием места введения. Состав лекарственного препарата, предназначенного для изучения местной переносимости, может не быть идентичным, но должен быть подобным составу и лекарственной форме лекарственного препарата, используемого в клинических исследованиях.

Для в/в микродозового исследования, которое проводится при наличии токсикологических данных для перорального введения (см. раздел 7), оценка местной переносимости фармацевтической субстанции не требуется. Если в составе препарата для внутривенного введения будет использоваться новый растворитель, необходимо изучить его местную переносимость.

Для парентеральных лекарственных препаратов изучение местной переносимости в непредусмотренных местах инъекций, если требуется, необходимо провести до назначения лекарственного препарата большому количеству пациентов (например, до III фазы клинических исследований). Подход к планированию таких исследований в разных странах различен. Такие исследования не требуются в США (примером исключения может быть интратекальное введение при планируемом эпидуральном введении). В Японии и странах ЕС рекомендуется однократное паравенозное введение для в/в способа. Необходимость исследования других парентеральных путей введения оценивается индивидуально.

10 Исследования генотоксичности

Для обоснования всех клинических исследований с однократным введением лекарственного препарата достаточным считается проведение теста на генные мутации. Для обоснования клинических исследований с многократным введением лекарственного препарата необходимы дополнительные исследования, позволяющие выявить хромосомные повреждения у млекопитающих . Полный набор тестов иа генотоксичность необходимо выполнить до начала II фазы клинических исследований .

Если результаты исследования свидетельствуют о наличии генотоксического действия, необходимо их оценить и, возможно, провести дополнительные исследования , чтобы установить приемлемость дальнейшего применения лекарственного препарата для человека.

Исследования генотоксичности, рекомендуемые для обоснования поисковых клинических исследований с использованием различных подходов, обсуждаются в разделе 8 настоящего стандарта.

11 Исследования канцерогенности

Случаи, требующие изучения канцерогенности, обсуждаются в руководстве ICH S1A по оценке необходимости изучения канцерогенности лекарственных препаратов . В указанных случаях исследования канцерогенности должны быть проведены до начала процедуры государственной регистрации. В случаях, когда имеются веские причины, указывающие на канцерогенный риск, результаты исследований необходимо представить перед проведением клинических исследований. Большая продолжительность клинического исследования не рассматривается в качестве обязательной причины для исследований канцерогенности.

Необходимые исследования канцерогенности лекарственных препаратов, разрабатываемых для лечения серьезных заболеваний у взрослых и детей, допускается при согласовании с регуляторным органом проводить после их государственной регистрации.

12 Исследования репродуктивной токсичности

Исследования репродуктивной токсичности необходимо проводить, принимая во внимание популяцию пациентов, которая будет применять исследуемый лекарственный препарат.

12.1 Мужчины

Мужчины могут быть включены в клинические исследования фазы I и фазы II до проведения оценки репродуктивной системы самцов ввиду того, что оценка репродуктивной системы самцов проводится в исследованиях токсичности при многократном введении.

Примечание 2 - Оценка фертильности самцов и самок по стандартному гистологическому исследованию яичек и яичников в исследованиях токсичности (при многократном введении обычно грызунам) не менее 2-недельной продолжительности по способности выявлять токсические эффекты считается сопоставимой с исследованиями фертильности для выявления токсического действия на репродуктивные органы самцов и самок.


Исследования фертильности у самцов должны быть завершены до начала крупномасштабных или длительных клинических исследований (например, исследований III фазы).

12.2 Женщины, не обладающие детородным потенциалом

Если проведены соответствующие исследования токсичности при многократном введении (которые включают оценку репродуктивных органов самок), допускается включать в клинические исследования женщин, не обладающих детородным потенциалом (то есть перманентно стерилизованные, находящиеся в постменопаузе), без исследований репродуктивной токсичности. Постменопауза определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без иных медицинских причин.

12.3 Женщины, обладающие детородным потенциалом

Для женщин, обладающих детородным потенциалом (ЖСДП, WOCBP), существует высокий риск непреднамеренного воздействия лекарственного препарата на эмбрион или плод до получения информации о соотношении потенциальной пользы и риска. Во всех странах, применяющих руководства ICH, существуют сходные рекомендации по срокам проведения исследований репродуктивной токсичности для включения ЖСДП в клинические исследования.

При включении в исследования ЖСДП необходимо определить и минимизировать риск непреднамеренного воздействия на эмбрион или плод. Первый подход к достижению поставленной цели заключается в проведении исследований репродуктивной токсичности для оценки риска применения лекарственного препарата и принятия надлежащих мер предосторожности в клинических исследованиях у ЖСДП. Второй подход заключается в ограничении рисков путем принятия мер по предупреждению наступления беременности во время клинических исследований. К таким мерам относятся тесты на беременность (например, по свободной (3-субъединице ХГЧ), использование высоконадежных методов контрацепции (примечание 3) и включение в исследование только после подтверждения наличия менструаций. Тесты на беременность, проводимые в ходе клинического исследования, и обучение пациентов должны быть достаточными, чтобы обеспечить выполнение мероприятий, направленных на предупреждение беременности в период экспозиции лекарственного препарата (который может превышать продолжительность исследования). Для обеспечения этих подходов информированное согласие должно основываться на всей имеющейся информации по репродуктивной токсичности, как то: общая оценка потенциальной токсичности лекарственных препаратов, имеющих сходное строение, или фармакологические эффекты. Если значимая информация о влиянии на репродукцию отсутствует, необходимо информировать пациента о потенциальном невыявленном риске для эмбриона или плода.

Во всех странах, применяющих руководство ICH, при определенных условиях допускается включать ЖСДП в клинические исследования ранних фаз без доклинического изучения онтогенетической токсичности (например, без исследования возможного влияния на эмбриональное и фетальное развитие). Одним из таких условий является надлежащий контроль риска наступления беременности во время краткосрочных (например, 2-недельных) клинических исследований. Другим условием может быть преобладание заболевания среди женщин, когда невозможно достичь цели исследования без включения ЖСДП, при этом приняты достаточные меры по предупреждению беременности (см. выше).

Примечание 3 - Высоконадежными методами контрацепции считаются как одиночные, так и комбинированные препараты, обеспечивающие низкую частоту наступления беременности (то есть менее 1% в год) при их постоянном и правильном применении. Для пациентов, применяющих гормональные контрацептивные препараты, необходимо представить информацию о влиянии исследуемого лекарственного препарата на контрацепцию.


Дополнительным обоснованием возможности проведения исследований у ЖСДП без доклинических исследований онтогенетической токсичности являются сведения о механизме действия лекарственного препарата, его свойствах, продолжительности воздействия на плод или сложности проведения исследований онтогенетической токсичности на подходящей модели животных. Например, для моноклональных антител, которые, по имеющимся современным научным данным, оказывают слабое эмбриональное и фетальное воздействие в период органогенеза, исследования онтогенетической токсичности допускается проводить во время III фазы клинических исследований. Отчет о завершенном исследовании необходимо представить в составе регистрационного досье.

В целом при наличии предварительных данных о репродуктивной токсичности на двух видах животных (примечание 4) и при принятии мер по предупреждению беременности (см. выше) допускается включение ЖСДП (до 150 субъектов), получающих исследуемый лекарственный препарат в течение относительно короткого периода (до 3 месяцев), до проведения специальных исследований репродуктивной токсичности. Основанием для этого являются очень низкая частота наступления беременности в контролируемых исследованиях такого размера и продолжительности (примечание 5) и способность надлежащим образом спланированных предварительных исследований выявить наиболее важные онтогенетические токсические эффекты, которые могут выявить риски при включении ЖСДП в клинические исследования. На количество ЖСДП, включаемых в исследование, и продолжительность исследования могут повлиять характеристики популяции, которые снижают вероятность наступления беременности (например, возраст, заболевание).

Примечание 4 - Если дозы адекватны, для достижения этой цели целесообразно предварительное исследование эмбрионального и фетального развития, которое включает оценку выживаемости плодов, массы тела, внешнее изучение и изучение внутренних органов с использованием не менее шести самок на группу при наличии самок, получавших лекарственный препарат в период органогенеза. Такие предварительные доклинические исследования должны проводиться по высоким научным стандартам с простым доступом к данным или в соответствии с требованиями GLP.

Примечание 5 - Частота наступления беременности у женщин, впервые предпринимающих попытку забеременеть, составляет примерно 17% на менструальный цикл. Частота наступления беременности в исследованиях III фазы, проведенных у женщин, обладающих детородным потенциалом, составляет <0,1% на менструальный цикл. В ходе этих исследований пациентов следует предупредить о нежелательности наступления беременности и необходимости соблюдения мер по предупреждению беременности. По имеющимся данным, частота наступления беременности во II фазе ниже, чем в III фазе, но в силу ограниченного количества включенных женщин величину снижения установить невозможно. Основываясь на данных III фазы, частота наступления беременности во II фазе исследований, включающих 150 женщин с сохраненным детородным потенциалом и продолжительностью до 3 месяцев, значительно меньше 0,5 беременностей на лекарственный препарат, находящийся в разработке.


В США исследования эмбрионального и фетального развития могут быть отсрочены до III фазы исследований с включением ЖСДП при принятии мер по предупреждению беременности (см. выше). В ЕС и Японии (за исключением ситуаций, описанных выше в этом разделе) специальные исследования онтогенетической токсичности необходимо завершить до включения в исследование ЖСДП.

Во всех странах, применяющих руководства ICH, допускается включать ЖСДП в клинические исследования I и II фаз с многократным введением лекарственного препарата до проведения исследования фертильности у самок, учитывая то, что оценка органов репродуктивной системы у животных осуществляется в рамках исследований токсичности при многократном введении (примечание 2). Для включения ЖСДП в крупномасштабные и продолжительные клинические исследования (например, исследования фазы III) необходимо провести специальные доклинические исследования фертильности у самок .

Во всех странах, применяющих руководства ICH, для государственной регистрации лекарственного препарата необходимо представить результаты исследований пре- и постнатального отногенетического развития.

До включения в любые исследования ЖСДП, которые не пользуются высокоэффективными методами контрацепции (примечание 3) или с неизвестным гестационным статусом, требуется представление данных завершенного исследования репродуктивной токсичности и стандартный набор тестов на генотоксичность .

12.4 Беременные женщины

До включения беременных женщин в клинические исследования необходимо провести полное исследование репродуктивной токсичности и стандартный набор тестов на генотоксичность . Помимо этого, необходимо оценить имеющиеся данные о безопасности применения лекарственного препарата для человека.

13 Клинические исследования у педиатрических пациентов

При обосновании возможности включения в клинические исследования педиатрических пациентов наиболее значимую информацию представляют данные по безопасности из предшествующих исследований на взрослых пациентах - она должна быть доступна до начала исследований у детей. Достаточность и объем данных клинических исследований у взрослых для данного решения определяются в индивидуальном порядке. До начала применения у детей достаточные данные об опыте применения у взрослых могут отсутствовать (например, при исключительно педиатрических показаниях к применению).

До начала исследований у детей должны быть получены результаты исследований токсичности при многократном введении соответствующей продолжительности на взрослых животных (см. таблицу 1), проведены основной набор исследований фармакологической безопасности и стандартный набор тестов на генотоксичность. Также могут быть необходимы данные репродуктивной токсичности, соответствующие возрасту и полу исследуемых детей, представляющие информацию о прямом токсическом риске или влиянии на развитие (например, исследования фертильности, пре- и постнатального развития). Исследования эмбрионального и фетального развития не являются критичными для обоснования возможности проведения клинических исследований у пациентов мужского пола или препубертатных пациентов женского пола.

Необходимость проведения любых исследований на неполовозрелых животных следует рассматривать, только если предшествующие данные у животных и данные по безопасности у человека, включая эффекты других лекарственных препаратов данного фармакологического класса, расцениваются как недостаточные для обоснования возможности проведения клинического исследования у детей. Если такое доклиническое исследование необходимо, достаточно использования одного вида животных, предпочтительно грызунов. При достаточном научном обосновании допускается исследование на негрызунах.

Для краткосрочных ФК-исследований у детей (например, 1-3 дозы) исследования токсичности на неполовозрелых животных, как правило, не считаются информативными.

В зависимости от показаний к применению, возраста детей, включаемых в клиническое исследование, и данных по безопасности применения для взрослых животных и пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости получения результатов исследований на неполовозрелых животных до начала краткосрочных клинических исследований эффективности с использованием большого диапазона доз и безопасности лекарственного препарата. Одним из наиболее важных вопросов является возраст участников исследования по отношению к продолжительности исследования (то есть доля периода развития, в течение которого участники исследования принимают лекарственный препарат). Данный фактор является определяющим в оценке необходимости проведения доклинических исследований на неполовозрелых животных, и, если они необходимы, следует установить сроки их проведения по отношению к клиническим исследованиям.

До начала длительных клинических исследований у педиатрических пациентов, для обоснования которых потребовалось проведение исследования токсичности на неполовозрелых животных, эти доклинические исследования должны быть завершены.

Возможны ситуации, когда педиатрические пациенты являются основной терапевтической популяцией, а имеющиеся экспериментальные данные указывают на потенциальное влияние исследуемого препарата на развитие органов-мишеней (токсикологическое пли фармакологическое). В некоторых из этих случаев могут потребоваться длительные исследования на неполовозрелых животных. Допустимым является длительное токсикологическое исследование на животных соответствующего вида и возраста (например, 12-месячное исследование на собаках или 6-месячное исследование на крысах). 12-месячное исследование может охватывать весь период развития у собак. Для других видов лабораторных животных этот дизайн можно адаптировать для замены соответствующего стандартного хронического исследования и отдельного исследования на неполовозрелых животных при определенных условиях.

До начала длительных клинических исследований у детей требуется определить необходимость изучения канцерогенности. Однако, если существенные основания (например, доказательства гепатотоксичности по разным тестам или наличие проканцерогенного риска, обусловленного механизмом действия или эффектами, выявленными при изучении общетоксического действия) отсутствуют, изучение канцерогенности для проведения клинических исследований у детей не требуется.

14 Исследование иммунотоксичности

Как указано в руководстве ICH S8 по исследованиям иммунотоксичности лекарственных препаратов , все новые лекарственные препараты подлежат оценке на наличие иммунотоксического потенциала с использованием стандартных токсикологических исследований и дополнительных исследований иммунотоксичности, проводимых на основании обзора совокупности доказательств, включая иммуноопосредованные сигналы, выявленные в стандартных токсикологических исследованиях. Если существует необходимость проведения дополнительных исследований иммунотоксичности, их необходимо завершить до начала применения исследуемого лекарственного препарата у больших популяций пациентов (например, клинические исследования III фазы).

15 Исследование фотобезопасности

Необходимость или время проведения исследования фотобезопасности в зависимости от экспозиции у человека определяются:

- фотохимическими свойствами (например, фотоабсорбцией и фотостабильностью) молекулы;

- информацией о фототоксическом потенциале химически сходных соединений;

- распределением в тканях;

- клиническими или доклиническими данными, указывающими на наличие фототоксичности.

Должна быть проведена начальная оценка фототоксического потенциала, основанная на фотохимических свойствах лекарственного препарата и его фармакологическом/химическом классе. Если оценка всех доступных данных и предполагаемого плана клинических исследований указывает на значимый риск фототоксичности для человека, необходимо предусмотреть меры защиты пациента в ходе амбулаторных клинических исследований. Кроме того, для предоставления сведений о риске для человека и потребности в дальнейшем изучении необходимо выполнить последующую доклиническую оценку распределения действующего вещества в коже и глазах. Тогда, если применимо, экспериментальную оценку (доклиническая, in vitro или in vivo , или клиническая) фототоксического потенциала следует провести до начала применения лекарственного препарата к большому количеству пациентов (клинические исследования III фазы).

Альтернативно вместо вышеописанного пошагового подхода можно провести прямую оценку фототоксического потенциала в доклинических или клинических исследованиях. Если результаты этих исследований отрицательные, то ранняя оценка распределения лекарственного препарата в глазах/коже и профилактические меры при проведении клинического исследования не требуются.

Если результаты оценки фототоксичности указывают на возможный фотоканцерогенный потенциал, у пациентов этот риск обычно должным образом контролируется с помощью защитных мер, включающих предупреждение в информированном согласии и инструкции по применению (см. примечание 6).

Примечание 6 - Изучение фотоканцерогенности на негрызунах с использованием доступных в настоящее время моделей (например, безволосых грызунов) при разработке лекарственных препаратов считается нецелесообразным и, как правило, не требуется. Если исследования фототоксичности указывают на возможный фотоканцерогенный риск и становится доступным соответствующий метод изучения, исследование обычно необходимо завершить до начала процедуры государственной регистрации, а его результаты необходимо учитывать при оценке риска для человека.

16 Доклиническая оценка риска развития лекарственной зависимости

Для лекарственных препаратов, влияющих на ЦНС, независимо от показаний к применению, требуется определить необходимость оценки риска развития лекарственной зависимости. Доклинические исследования необходимы для обоснования дизайна клинических исследований, определения особой категории, применяемой в стране (например, списки наркотических и психотропных веществ и др.), и составления инструкции по применению. При формировании набора необходимых исследований следует руководствоваться национальными руководствами по доклинической оценке, риску развития лекарственной зависимости.

Доклинические данные, собранные на ранних этапах разработки лекарственного препарата, могут быть информативны в отношении выявления ранних индикаторов потенциала развития зависимости. Данные о таких ранних индикаторах должны быть получены до первого применения лекарственного препарата к человеку; они включают ФК/ФД-профиль для определения продолжительности действия, сходства химической структуры с лекарственными препаратами, вызывающими развитие лекарственной зависимости, профиль рецепторного связывания и поведенческие/клинические симптомы из доклинических исследований in vivo. Если по результатам этих ранних исследований потенциал развития лекарственной зависимости не обнаружен, расширенное доклиническое изучение на моделях лекарственной зависимости может не потребоваться. Как правило, если действующее вещество проявляет признаки, сходные с известными паттернами лекарственной зависимости, или у него имеется новый механизм действия на ЦНС, перед началом больших клинических исследований (например, клинические исследования III фазы) рекомендуется проведение дальнейших доклинических исследований.

Если профиль метаболитов и мишень действия лекарственного препарата у грызунов соответствует таковым у человека, доклиническую оценку риска развития лекарственной зависимости проводят на грызунах. Нечеловекообразных приматов допускается использовать только в тех редких случаях, когда есть неоспоримые доказательства, что такие исследования позволят прогнозировать подверженность человека лекарственной зависимости, а модели на грызунах неадекватны. Для оценки риска развития лекарственной зависимости наиболее часто проводятся три вида исследований: предпочтение лекарственного препарата, самостоятельное введение лекарственного препарата и оценка состояния после его отмены. Исследования предпочтения и самостоятельного введения лекарственного препарата обычно проводятся как отдельные эксперименты. Исследования с оценкой отмены иногда могут быть включены в исследование токсичности при многократном введении (группа оценки обратимости токсического действия). Максимальная доза, которая позволяет достичь концентрации в плазме крови лабораторных животных, в несколько раз превышающей таковую для терапевтической клинической дозы у человека, рассматривается как подходящая для таких доклинических оценок риска развития лекарственной зависимости.

17 Прочие исследования токсичности

Если полученные ранее доклинические или клинические данные о лекарственном препарате или сходных лекарственных препаратах указывают на вероятность особых проблем в отношении безопасности, могут потребоваться дополнительные доклинические исследования (например, для определения потенциальных биомаркеров, для выяснения механизма действия).

В рекомендациях ICH Q3A и Q3B представлены подходы к квалификации примесей и продуктов разложения действующего вещества . Если для квалификации примесей и продуктов распада необходимы специальные исследования, их проведение, как правило, не требуется до начала клинических исследований III фазы, за исключением случаев, при которых вносимые в ходе разработки изменения приводят к появлению практически нового профиля примесей (например, новые пути синтеза, новые продукты разложения, образующиеся в результате взаимодействия между компонентами лекарственного препарата). В таких случаях для обоснования проведения клинических исследований II фазы или более поздних этапов разработки могут потребоваться соответствующие исследования по квалификации примесей и продуктов распада.

18 Изучение токсичности комбинированных лекарственных препаратов

Настоящий раздел распространяется на комбинированные лекарственные препараты, которые предназначены для одновременного применения и вкладываются в одну упаковку или для приема в одной лекарственной форме ("фиксированная комбинация"). Изложенные ниже принципы также могут быть применены к некомбинированным лекарственным препаратам, которые согласно инструкции по применению могут применяться одновременно с определенным лекарственным препаратом, в том числе и не в виде "фиксированной комбинации", а также для лекарственных препаратов, не имеющих достаточных клинических данных по комбинированному применению.

Настоящий стандарт применяют к следующим комбинациям:

1) два или более веществ, находящихся на поздних этапах разработки (соединения со значительным опытом клинического применения (то есть III фаза клинического исследования или пост-регистрационные исследования);

2) одно или более веществ, находящихся на поздних этапах разработки, и одно или более веществ, находящихся на ранних этапах разработки (имеется ограниченный опыт клинического применения, например клиническое исследование II фазы и более ранние фазы исследования), или

3) более одного вещества, находящихся на ранних этапах разработки.

Для большинства комбинаций, содержащих два вещества, находящихся на поздних этапах разработки, но для которых отсутствует значительный клинический опыт совместного применения, для обоснования возможности проведения клинических исследований или государственной регистрации не требуется проведение комбинированных токсикологических исследований, если нет причин предполагать возможный совместный токсикологический эффект (например, наличие одинаковых для токсического эффекта органов-мишеней). Указанные причины могут изменяться в зависимости от уровня безопасности и возможности мониторинга нежелательных эффектов у человека. Если доклиническое исследование требуется для оценки возможных совместных токсикологических эффектов комбинации, то оно должно быть завершено до начала проведения клинических исследований комбинации.

Для комбинаций, содержащих два вещества, находящихся на поздних этапах разработки, но для которых отсутствует приемлемый клинический опыт совместного применения, для обоснования возможности проведения относительно краткосрочных клинических исследований (например, исследования II фазы продолжительностью до 3 месяцев) доклинические исследования комбинации, как правило, не требуются, если мнение об отсутствии возможных токсикологических эффектов комбинации основано на достаточных имеющихся данных. Вместе с тем для продолжительных и крупномасштабных клинических исследований, а также для процедуры государственной регистрации проведение доклинических исследований подобных комбинаций обязательно.

Для комбинаций веществ, находящихся на ранних этапах разработки с клиническим опытом применения, с веществами, находящимися на поздних стадиях разработки, для комбинации которых отсутствуют существенные токсикологические опасения, токсикологические исследования комбинации для обоснования возможности исследований по "проверке клинической концепции" продолжительностью до 1 месяца не требуются. Клинические исследования комбинации не должны по продолжительности превышать клинический опыт применения отдельных компонентов. Для клинических исследований более поздних стадий и большей продолжительности доклинические исследования комбинаций обязательны.

Для комбинаций, содержащих вещества, находящиеся на ранних этапах разработки, проведение доклинических исследований их комбинации для обоснования возможности проведения клинических исследований необходимо.

Если для каждого из компонентов комбинации проведена полная программа доклинических исследований, а доклиническое токсикологическое изучение комбинации необходимо для обоснования возможности проведения клинического исследования, продолжительность исследования комбинации должна быть эквивалентной продолжительности клинического исследования (но не более 90 дней). Также это доклиническое исследование будет пригодно для процедуры государственной регистрации. Доклиническое исследование комбинации меньшей продолжительности также может быть приемлемо для процедуры государственной регистрации в зависимости от продолжительности предполагаемого клинического применения.

Дизайн доклинических исследований, рекомендуемых для изучения комбинации, зависит от фармакологического, токсикологического и фармакокинетического профилей отдельных компонентов, показаний к применению, предлагаемой целевой популяции пациентов и имеющихся клинических данных.

Доклинические исследования комбинации обычно проводятся на одном подходящем виде животных. При выявлении неожиданных токсичных эффектов может потребоваться проведение дополнительных исследований.

В тех случаях, когда полная программа доклинических исследований для отдельных компонентов не выполнена, допускается проведение полной доклинической токсикологической программы только в отношении комбинации при условии, что отдельные компоненты предназначены только для применения в комбинации.

Если отдельные компоненты были изучены в соответствии с действующими стандартами, то для проведения клинических исследований или процедуры государственной регистрации исследования генотоксичности, фармакологической безопасности и канцерогенности комбинации, как правило, не требуются. В случаях, когда популяция пациентов включает ЖСДП, а исследования отдельных компонентов (компонента) указывают на эмбриональный и фетальный риск, исследования комбинации не рекомендуются, поскольку потенциальный вред для эмбрионального и фетального развития человека уже был установлен. Если доклинические исследования эмбрионального и фетального развития указывают на то, что ни один из компонентов не несет риска онтогенетическому развитию человека, исследования комбинации не требуются при отсутствии опасений, основанных на свойствах отдельных компонентов, что их комбинация может обладать рисками безопасности для человека. В случаях, когда влияние отдельных компонентов композиции на эмбриональное и фетальное развитие изучено, но требуются исследования комбинации, результаты последних необходимо представить к началу процедуры государственной регистрации.

Сокращения

Библиография

ICH S6 Guideline: Preclinical Safety Evaluation for Biotechnological-Derived Pharmaceuticals; July 1997.

ICH E8 Guideline: General Considerations for Clinical Trials; July 1997.

ICH S5(R2) Guideline: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products and Toxicity to Male Fertility; June 1993.

ICH S1 C(R2) Guideline: Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals; March 2008.

ICH S7A Guideline: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals; November 2000.

ICH S7B Guideline: The Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals; May 2005.

ICH S3A Guideline: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies; October 1994.

National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research. Challenging Requirements for Acute Toxicity Studies: Workshop Report; May 2007.

Robinson S., Delongeas JL., Donald E., Dreher D., Festag M., Kervyn S. et al. A European pharmaceutical company initiative challenging the regulatory requirement for acute toxicity studies in pharmaceutical drug development. Regul Toxicol Pharmacol 2008;50:345-352.

ICH S2B Guideline: Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing for Pharmaceuticals; July 1997.

ICH S1A Guideline: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals; November 1995.

ICH Q3A(R2) Guideline: Impurities in New Drug Substances; October 2006.

ICH Q3B(R2) Guideline: Impurities in New Drug Products; June 2006.

ICH S8 Guideline: Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals; September 2005.

Sakai Т., Takahashi M., Mitsumori K., Yasuhara K., Kawashima K., Mayahara H. et al. Collaborative work to evaluate toxicity on male reproductive organs by 2-week repeated-dose toxicity studies in rats. Overview of the studies. J Toxicol Sci 2000;25:1-21.

Sanbuissho A., Yoshida M., Hisada S., Sagami F., Kudo S., Kumazawa T. et al. Collaborative work on evaluation of ovarian toxicity by repeated-dose and fertility studies in female rats. J Toxicol Sci 2009;34:1-22.

Приложение ДА (справочное). Сведения о соответствии ссылочных международных документов национальным стандартам Российской Федерации

Приложение ДА
(справочное)

Таблица ДА.1

Электронный текст документа
подготовлен АО "Кодекс" и сверен по:
официальное издание
М.: Стандартинформ, 2016

Клинические испытания лекарственных средств (GCP). Этапы GCP

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами GLP (Good Laboratory Practice Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice Качественная клиническая практика).

Клинические испытания лекарственных средств включают систематическое изучение исследуемого препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для определения его эффективности и безопасности.

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования, целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Клиническое исследование (испытание) лекарственного средство - это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и эффективности, а также выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает заказчик, который несет ответственность за организацию, контроль и финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на исследователя. Как правило, спонсором являются фармацевтические компании - разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GСP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добровольцы) должны получить информацию о сути и возможных последствиях испытаний, ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о страховании жизни и здоровья в порядке, предусмотренном законодательством, а во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифицированного персонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни пациента, а также по желанию пациента или его законного представителя руководитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме того, клинические испытания приостанавливаются в случае отсутствия или недостаточной эффективности лекарства, а также нарушения этических норм.

Первый этап клинических испытаний ЛС осуществляется на 30 - 50 добровольцах. Следующий этап - расширенные испытания на базе 2 - 5 клиник с привлечением большого числа (нескольких тысяч) больных. При этом заполняются индивидуальные карты больных с подробным описанием результатов различных исследований - анализов крови, мочи, УЗИ и др.

Каждое лекарственное средство проходит 4 фазы (этапа) клинических исследований.

Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего исследования начинаются у добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований - решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и, если удастся, установить дозы, которые будут использоваться у пациентов во время II фазы клинических исследований. В ходе этой фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности нового препарата и впервые описывают его фармакокинетику и фармакодинамику у человека. Иногда невозможно провести исследования I фазы у здоровых добровольцев из-за токсичности данного препарата (лечение онкологических заболеваний, СПИДа). В этом случае проводятся нетерапевтические исследования с участием пациентов с этой патологией в специализированных учреждениях.

Фаза II. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать препарат. Вторая фаза делится на IIa и IIb. Фаза IIa -- это терапевтические пилотные исследования (pilot studies), так как полученные в них результаты обеспечивают оптимальное планирование последующих исследований. Фаза IIb -- это более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным показанием к назначению нового лекарственного средства. Главная цель -- доказать эффективность и безопасность препарата. Результаты этих исследований (pivotal trial) служат основой для планирования исследований III фазы.

Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших (и по возможности, разнообразных) групп пациентов (в среднем 1000-3000 человек). Основная цель - получение дополнительных данных о безопасности и эффективности различных форм препарата, о характере наиболее частых нежелательных реакций и т.п. Чаще всего клинические исследования этой фазы - двойные слепые контролируемые, рандомизированные, а условия исследований максимально приближены к обычной реальной рутинной медицинской практике. Данные, полученные в клинических исследованиях III фазы, являются основой для создания инструкций по применению препарата и для решения о его регистрации Фармакологическим комитетом. Рекомендация к клиническому применению в медицинской практике считается обоснованной, если новый препарат:

• - более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия;
• - обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности);
• - эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно;
• - более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму;
• - при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.

Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о длительном применении в различных группах пациентов и при различных факторах риска и т.д. и таким образом более полно оценить стратегию применения лекарственного средства. В исследовании принимает участие большое количество пациентов, это позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления.

Если лекарственное средство собираются применять по новому показанию, еще не зарегистрированному, то для этого проводятся дополнительные исследования, начиная с фазы II. Наиболее часто на практике проводят открытое исследование, при котором врачу и больному известен способ лечения (исследуемый препарат или препарат сравнения).

При испытании простым слепым методом больной не знает, какой препарат он принимает (это может быть плацебо), а при использовании двойного слепого метода об этом не осведомлены ни больной, ни врач, а только руководитель испытания (в современном клиническом исследовании нового лекарственного средства участвуют четыре стороны: спонсор исследования (чаще всего это фармацевтическая компания-производитель), монитор - контрактная исследовательская организация, врач-исследователь, пациент). Кроме того, возможны тройные слепые исследования, когда ни врач, ни пациент, ни те, кто организует исследование и обрабатывает его данные, не знают назначенного лечения у конкретного пациента.

Если врачи будут знать, какой пациент лечится каким средством, они непроизвольно могут давать оценки лечению в зависимости от своих предпочтений или объяснений. Применение слепых методов повышает достоверность результатов клинического испытания, устраняя влияние субъективных факторов. Если больной знает, что он получает новое многообещающее лекарство, то эффект лечения может быть связан с его успокоением, удовлетворенностью тем, что достигнуто самое желанное лечение из возможных.

Плацебо (лат. placere - нравиться, цениться) обозначает препарат, заведомо не обладающий никакими целебными свойствами.Большой энциклопедический словарь определяет плацебо как «лекарственную форму, содержащую нейтральные вещества. Применяют для изучения роли внушения в лечебном эффекте какого-либо лекарственного вещества, в качестве контроля при исследовании эффективности новых лекарственных препаратов». испытание качество лекарство препарат

Негативные плацебо-эффекты носят название ноцебо. Если пациент знает, какие побочные действия имеются у препарата, то в 77 % случаев они возникают у него, когда он принимает плацебо. Вера в тот или иной эффект может обусловить появление побочного действия. Согласно комментарию Всемирной медицинской ассоциации к статье 29 Хельсинкской декларации, «…применение плацебо оправданно, если это не приведет к повышению риска причинения серьезного либо необратимого ущерба здоровью…», то есть если больной не останется без эффективного лечения.

Существует термин «полные слепые исследования», когда все стороны исследования не имеют информации о типе лечения у конкретного больного до завершения анализа полученных результатов.

Рандомизированные контролируемые испытания служат стандартом качества научных исследований эффективности лечения. Для исследования сначала отбираются пациенты из большого числа людей с изучаемым состоянием. Затем этих пациентов разделяют случайным образом на две группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам. Группы формируются случайным образом (рандомизация) путем использования таблиц случайных чисел, в которых каждая цифра или каждая комбинация цифр имеет равную вероятность отбора. Это означает, что пациенты одной группы будут в среднем обладать теми же характеристиками, что и пациенты другой. Кроме того, до проведения рандомизации следует убедиться в том, что характеристики заболевания, о которых известно, что они сильно влияют на исход, встречаются в экспериментальных и контрольных группах с одинаковой частотой. Для этого надо сначала распределить пациентов по подгруппам с одинаковым прогнозом и только затем рандомизировать их отдельно в каждой подгруппе - стратифицированная рандомизация. Экспериментальная группа (группа лечения) подвергается вмешательству, которое, как ожидается, будет полезным. Контрольная группа (группа сравнения) находится в точно таких же условиях, как и первая, за исключением того, что ее пациенты не подвергаются изучаемому вмешательству.

Клиническое исследование (КИ) - это изучение клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств исследуемого препарата у человека, включая процессы всасывания, распределе­ния, изменения и выведения, с целью получения научными мето­дами оценок и доказательств эффективности и безопасности ле­карственных средств, данных об ожидаемых побочных явлениях и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Целью КИ лекарственных средств является получение научны­ми методами оценок и доказательств эффективности и безопасно­сти лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных эф­фектах от применения лекарственных средств и эффектах взаимо­действия с другими лекарственными средствами.

В процессе КИ новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы:

1. Определяют безопасность лекарственных средств и устанав­ливают диапазон переносимых доз. Исследование проводят на здо­ровых мужчинах-добровольцах, в исключительных случаях - на больных.

2. Определяют эффективность и переносимость лекарственных средств. Подбирается минимальная эффективная доза, определя­ются широта терапевтического действия и поддерживающая доза. Исследование проводят на больных той нозологии, для которой предназначен исследуемый препарат (50-300 лиц).

3. Уточняют эффективность и безопасность препарата, его вза­имодействие с другими лекарственными средствами в сравнении со стандартными методами лечения. Исследование проводят на большом числе пациентов (тысячи больных), с привлечением осо­бых групп больных.

4. Пострегистрационные маркетинговые исследования изуча­ют токсические действия препарата при длительном приеме, вы­являют редкие побочные эффекты. В исследование могут быть включены разные группы больных - по возрасту, по новым пока­заниям.

Виды клинических исследований:

Открытое, когда все участники испытаний знают, какой пре­парат получает больной;

Простое «слепое» - больной не знает, а исследователь знает, какое лечение было назначено;

В двойном «слепом» - ни штат исследователей, ни больной не знают, получает ли он препарат или плацебо;

Тройное «слепое» - ни штат исследователей, ни проверяю­щий, ни больной не знают, каким препаратом он лечится.

Одной из разновидностей КИ являются исследования на биоэк­вивалентность. Это основной вид контроля воспроизведенных ле­карственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригиналов. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные

заключения о качестве сравниваемых препаратов по меньшему объе­му первичной информации и в более сжатые сроки. Проводятся в основном на здоровых добровольцах.

На территории России осуществляются клинические исследо­вания всех фаз. Большая часть международных клинических ис­следований и исследований зарубежных лекарственных средств относится к 3-й фазе, а в случае клинических исследований отече­ственных лекарственных средств значительную их часть составля­ют исследования 4-й фазы.

В России за последние десять лет сложился специализированный рынок клинических исследований. Он хорошо структурирован, здесь работают высококвалифицированные профессионалы - врачи-ис­следователи, научные работники, организаторы, менеджеры и др., активно действуют предприятия, строящие свой бизнес на органи­зационных, сервисных, аналитических аспектах проведения КИ, среди них - контрактно-исследовательские организации, центры медицинской статистики.

За период с октября 1998 г. по 1 января 2005 г. были поданы документы с просьбой разрешить 1840 клинических исследований. В 1998-1999 гг. отечественные компании составляли крайне не­значительную долю заявителей, но начиная с 2000 г. их роль за­метно возросла: в 2001 г. было 42%, в 2002 г. - уже 63% заявите­лей, в 2003 г. - 45,5%. Среди зарубежных стран-заявителей пер­венствуют Швейцария, США, Бельгия, Великобритания.

Объектом изучения клинических исследований являются ле­карственные средства как отечественного, так и зарубежного про­изводства, область применения которых затрагивает практически все известные разделы медицины. Наибольшее количество ле­карственных средств применяется для лечения сердечно-сосуди­стых и онкологических заболеваний. Далее следуют такие облас­ти, как психиатрия и неврология, гастроэнтерология, инфекци­онные болезни.

Одной из тенденций в развитии сектора клинических испыта­ний в нашей стране следует признать быстрый рост числа КИ на биоэквивалентность препаратов-дженериков. Очевидно, что это вполне соответствует особенностям российского фармацевтичес­кого рынка: как известно, он представляет собой рынок воспроиз­веденных препаратов.

Проведение клинических испытаний в России регулируется Кон­ституцией Российской Федерации, которая гласит, что «... никто не

может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным и иным опытам».

Некоторые статьи Федерального закона «Основы законодатель­ства РФ об охране здоровья граждан» (от 22.07.1993, № 5487-1) оп­ределяют основы проведения КИ. Так, в статье 43 указано, что не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке лекарственные средства, могут использо­ваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия.

Федеральный Закон «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ име­ет отдельную главу IX «Разработка, доклинические и клинические исследования лекарственных средств» (статьи 37-41). Здесь указан порядок принятия решения о проведении КИ ЛС, правовые осно­вы проведения КИ и вопросы финансирования КИ, порядок их проведения, права пациентов, участвующих в КИ.

Клинические исследования проводятся в соответствии со Стан­дартом отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» (утверждено Мин­здравом России 29 декабря 1998 г.) (Good Clinical Practice - GCP). Правила проведения качественных клинических испытаний в Рос­сийской Федерации представляют собой этический и научный стан­дарт качества планирования и проведения исследований на чело­веке, а также документального оформления и представления их результатов. Соблюдение этих правил служит гарантией достовер­ности результатов клинических испытаний, безопасности, охраны прав и здоровья испытуемых в соответствии с основополагающи­ми принципами Хельсинкской декларации. Требования данных Правил должны соблюдаться при проведении клинических испы­таний лекарственных средств, результаты которых планируется представить в разрешительные инстанции.

GCP устанавливают требования к планированию, проведению, документальному оформлению и контролю клинических исследо­ваний, призванных гарантировать защиту прав, безопасность и охрану здоровья лиц, в них участвующих, при проведении кото­рых нельзя исключить нежелательного влияния на безопасность и здоровье человека, а также обеспечить достоверность и точность получаемой в ходе исследования информации. Правила обязательны для выполнения всеми участниками клинических исследований лекарственных средств на территории Российской Федерации.

В целях совершенствования методических основ проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств, явля­ющихся основным видом медико-биологического контроля вос­произведенных лекарственных средств, Министерством здраво­охранения и социального развития Российской Федерации 10.08.2004 г. утверждены методические указания «Проведение ка­чественных клинических исследований биоэквивалентности лекар­ственных средств».

Согласно нормативным документам, КИ ЛС проводятся в уч­реждениях здравоохранения, аккредитованных федеральным ор­ганом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере об­ращения лекарственных средств; он же составляет и публикует перечень учреждений здравоохранения, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных средств.

Правовую основу проведения КИ ЛС составляют решение феде­рального органа исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств, о проведении КИ лекарствен­ного средства и договор о его проведении. Решение о проведении КИ ЛС принимается Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации в соответствии с законом «О лекарственных средствах» и на осно­вании заявления, положительного заключения комитета по этике при федеральном органе контроля качества лекарственных средств, отчета и заключения о доклинических исследованиях и инструк­ции по медицинскому применению лекарственного средства.

При федеральном органе контроля качества лекарственных средств создан Комитет по этике. Учреждение здравоохранения не начинает исследование, пока Комитет по этике не одобрит (в пись­менном виде) форму письменного информированного согласия и другие материалы, предоставляемые испытуемому или его закон­ному представителю. Форма информированного согласия и дру­гие материалы могут пересматриваться по ходу исследования, если открываются обстоятельства, способные повлиять на согласие ис­пытуемого. Новая редакция перечисленной выше документации в обязательном порядке проходит одобрение Комитета по этике, а факт доведения ее до испытуемого должен быть документально подтвержден.

Впервые в мировой практике государственный контроль за про­ведением клинических исследований и соблюдением прав участ­ников эксперимента был разработан и осуществлен в Пруссии. 29 октября 1900 г. Министерство здравоохранения обязало универ­ситетские клиники проводить клинические эксперименты при обя­зательном условии предварительного получения от пациентов письменного согласия. В 1930-е гг. в отношении прав человека си­туация в мире кардинально изменилась. В концлагерях для воен­нопленных в Германии, Японии эксперименты на людях проводи­лись настолько масштабно, что со временем в каждом концлагере даже определилась своя «специализация» по медицинским экс­периментам. Лишь в 1947 г. международный Военный Трибунал вер­нулся к проблеме защиты прав людей, принимающих участие в про­ведении клинических исследований. В процессе его работы был вы­работан первый международный кодекс «Свод правил о проведении экспериментов на людях», так называемый Нюрнбергский кодекс.

В 1949 г. в Лондоне был принят Международный Кодекс Меди­цинской Этики, провозгласивший тезис о том, что «врач должен действовать лишь в интересах пациента, оказывая медицинскую помощь, которая должна улучшать физическое и умственное со­стояние пациента», а Женевская конвенция Всемирной Ассоциа­ции Врачей (1948-1949 гг.), определила долг врача словами: «забо­та о здоровье моего пациента является моей первой задачей».

Поворотным моментом в становлении этической основы кли­нических испытаний стало принятие 18-й Генеральной Ассамбле­ей Всемирной Медицинской Ассоциации в Хельсинки в июне 1964 г. Хельсинкской декларации Всемирной Медицинской ассоциа­ции, которая вобрала в себя весь мировой опыт этического содер­жания биомедицинских исследований. С тех пор Декларация неод­нократно пересматривалась, в последний раз - в Эдинбурге (Шот­ландия) в октябре 2000 г.

В Хельсинкской декларации записано, что биомедицинские исследования с участием людей обязаны соответствовать обще­принятым научным принципам и основываться на адекватно про­веденных лабораторных исследованиях и экспериментах на жи­вотных, а также на достаточном знании научной литературы. Они должны проводиться квалифицированным персоналом под наблю­дением опытного врача. Во всех случаях ответственность за паци­ента несет врач, но не сам пациент, несмотря на данное им ин­формированное согласие.

При любых исследованиях с участием людей в качестве субъек­тов каждый потенциальный участник должен быть соответствую­щим образом информирован о целях, методах, ожидаемой пользе исследования и о сопряженных с ним риске и неудобствах. Люди должны быть информированы о том, что они имеют право воздер­жаться от участия в исследовании и могут в любое время после его начала аннулировать свое согласие и отказаться от продолжения исследования. Затем врач должен получить от субъекта свободно данное информированное согласие в письменном виде.

Другим важным документом, определяющим этические нормы проведения клинических испытаний, стало «Международное руко­водство по этике биомедицинских исследований с вовлечением чело­века», принятое Советом Международных организаций по меди­цинской науке (CIOMS) (Женева, 1993 г.), которое содержит ре­комендации для исследователей, спонсоров, представителей здравоохранения и этических комитетов о том, как внедрять эти­ческие стандарты в область медицинских исследований, а также этические принципы, касающиеся всех лиц, включая пациентов, участвующих в клинических исследованиях.

Хельсинкская декларация и «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека» показывают, как фундаментальные этические принципы могут быть эффективно применены в практике медицинских исследований во всем мире, при этом учитываются различные особенности куль­тур, религий, традиций, социальных и экономических условий, законов, административных систем и прочих ситуаций, которые могут иметь место в странах с ограниченными ресурсами.

19 ноября 1996 г. Парламентской ассамблеей Совета Европы была принята «Конвенция о защите прав человека и человеческого досто­инства в связи с применением биологии и медицины». Нормы, зало­женные в Конвенции, имеют не только силу морального призы­ва - каждое государство, присоединившееся к ней, берет на себя обязательство воплотить «основные ее положения в националь­ном законодательстве». Согласно положениям данной Конвенции интересы и благо отдельного человека превалируют над интереса­ми общества и науки. Всякое медицинское вмешательство, вклю­чая вмешательство с исследовательскими целями, должно осуще­ствляться в соответствии с профессиональными требованиями и стандартами. Испытуемый обязан заранее получить соответствую­щую информацию о цели и характере вмешательства, а также о

его последствиях и рисках; его согласие должно быть доброволь­ным. Медицинское вмешательство в отношении лица, не способ­ного дать на это согласие, может осуществляться исключительно в непосредственных его интересах. 25 января 2005 г. был принят Дополнительный протокол к Конвенции, касающийся биомеди­цинских исследований.

Для обеспечения гарантий соблюдения прав испытуемых в на­стоящее время международное сообщество выработало эффектив­ную систему общественного и государственного контроля за обес­печением прав и интересов субъектов исследований и этичностью клинических испытаний. Одним из основных звеньев системы общественного контроля является деятельность независимых эти­ческих комитетов (ЭК).

Комитеты по этике являются сегодня структурами, в поле зре­ния которых скрещиваются научные интересы, медицинские фак­ты и нормы морали и права. Комитеты по этике осуществляют функции экспертизы, консультирования, рекомендаций, побуж­дения, оценки, ориентирования в моральных и правовых вопросах КИ. Этические комитеты играют решающую роль в определении того, что исследование безопасно, проводится добросовестно, что соблюдаются права пациентов, в нем участвующих, иными слова­ми, эти комитеты гарантируют обществу, что каждое проводимое клиническое исследование соответствует этическим стандартам.

ЭК обязаны быть не зависимы от исследователей и не должны получать материальную выгоду от проводимых исследований. Ис­следователь должен получить совет, благоприятный отзыв или раз­решение комитета перед началом работы. Комитет осуществляет дальнейший контроль, может вносить поправки в протокол и мониторировать ход и результаты исследования. Этические комите­ты должны обладать полномочиями запретить проведение иссле­дования, прекратить его проведение или просто отклонить или прекратить действие выданного разрешения.

Основными принципами деятельности комитетов по этике при осуществлении этической экспертизы КИ являются независимость, компетентность, открытость, плюрализм, а также объективность, конфиденциальность, коллегиальность.

ЭК должны быть не зависимы от органов, принимающих реше­ние о проведении КИ, в том числе от государственных органов. Непременным условием компетентности комитета является высо­кая квалификация и четкая работа его протокольной группы (или

секретариата). Открытость деятельности комитета по этике обес­печивается прозрачностью принципов его работы, регламента и т.п. Стандартные операционные процедуры должны быть открыты для всех желающих ознакомиться с ними. Плюрализм комитета по этике гарантируется разнородностью профессий, возраста, пола, конфес­сий его членов. В процессе экспертизы должны учитываться права всех участников исследования, в частности, не только пациентов, но и врачей. Соблюдение конфиденциальности требуется в отно­шении материалов КИ, лиц, участвующих в нем.

Независимый этический комитет обычно создается под эгидой национального или местного департаментов здравоохранения, на базе медицинских учреждений или других национальных, регио­нальных, местных представительных органов - в качестве обще­ственного объединения без образования юридического лица.

Основными целями работы этического комитета являются защита прав и интересов испытуемых и исследователей; беспристрастная этическая оценка клинических и доклинических исследований (ис­пытаний); обеспечение проведения качественных клинических и доклинических исследований (испытаний) в соответствии с меж­дународными нормами; обеспечение уверенности общественнос­ти в том, что будут гарантированы и соблюдены все этические принципы.

Для выполнения указанных целей этический комитет должен решать следующие задачи: независимо и объективно оценивать безопасность и неприкосновенность прав человека по отношению к испытуемым, как на стадии планирования, так и на стадии про­ведения исследования (испытания); оценивать соответствие ис­следования гуманистическим и этическим нормам, целесообраз­ность проведения каждого исследования (испытания), соответствие исследователей, технических средств, протокола (программы) про­ведения исследования, подбора субъектов исследования, качества рандомизации правилам проведения качественных клинических испытаний; осуществлять контроль за соблюдением стандартов качества проведения клинических исследований для обеспечения достоверности и полноты данных.

Оценка соотношения риска и пользы является наиболее важ­ным этическим решением, которое принимает ЭК при эксперти­зе исследовательских проектов. Для определения разумности рис­ков по отношению к пользе надо учесть ряд факторов, причем каждый случай следует рассматривать индивидуально, принимать

во внимание особенности испытуемых, участвующих в исследо­вании (дети, беременные женщины, неизлечимые больные).

Для проведения оценки рисков и ожидаемой пользы ЭК дол­жен убедиться, что:

Необходимые данные не могут быть получены без привлече­ния к исследованию людей;

Исследование рационально спланировано с учетом миними­зации дискомфорта и инвазивных процедур для испытуемых;

Исследование служит получению важных результатов, направ­ленных на совершенствование диагностики и лечения или способствующих обобщению и систематизации данных о за­болеваниях;

Исследование базируется на результатах лабораторных дан­ных и экспериментов на животных, углубленном знании ис­тории проблемы, а ожидаемые результаты лишь подтвердят его обоснованность;

Ожидаемая польза от исследования превышает потенциаль­ный риск, а потенциальный риск является минимальным, т.е. не большим, чем при выполнении обычных лечебных и диаг­ностических процедур при данной патологии;

Исследователь обладает достаточной информацией о предска­зуемости любых возможных неблагоприятных последствий ис­следования;

Испытуемым и их законным представителям предоставлена вся информация, необходимая для получения их осознанного и добровольного согласия.

Клинические исследования должны осуществляться в соот­ветствии с положениями международных и государственных за­конодательных документов, гарантирующих защиту прав испы­туемого.

Записанные в Конвенции о защите прав человека положения стоят на страже достоинства и индивидуальной целостности чело­века и гарантируют каждому без исключения соблюдение непри­косновенности личности и других прав и основных свобод в связи с применением достижений биологии и медицины, в том числе в области трансплантологии, генетики, психиатрии и др.

Никакое исследование на человеке не может быть проведено без одновременного соблюдения всех перечисленных условий:

Не существует альтернативных методов исследования, сопо­ставимых по своей эффективности;

Риск, которому может быть подвергнут испытуемый, не пре­вышает потенциальной выгоды от проведения данного иссле­дования;

Проект предлагаемого исследования был утвержден компетен­тным органом после проведения независимой экспертизы на­учной обоснованности проведения данного исследования, включая важность его цели, и многостороннего рассмотре­ния его приемлемости с этической точки зрения;

Лицо, выступающее в качестве испытуемого, проинформиро­вано об имеющихся у него правах и гарантиях, предусмотрен­ных законом;

Получено письменное информированное согласие на прове­дение эксперимента, которое может быть беспрепятственно отозвано в любой момент.

В «Основах законодательства РФ об охране здоровья граждан» и в ФЗ «О лекарственных средствах» закреплено положение, что любое биомедицинское исследование с привлечением человека в качестве объекта обязано проводиться только после получения письменного согласия гражданина. Человек не может быть при­нужден к участию в биомедицинском исследовании.

При получении согласия на биомедицинское исследование граж­данину должна быть предоставлена информация:

1) о лекарственном средстве и сущности его клинических ис­следований;

2) об ожидаемой эффективности, о безопасности лекарствен­ного средства, степени риска для пациента;

3) о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного средства на состояние его здоровья;

4) об условиях страхования здоровья пациента.

Пациент имеет право отказаться от участия в клинических ис­следованиях на любой стадии их проведения.

Информация об исследовании должна быть доведена до паци­ента в доступной и понятной форме. Исследователь или его сотрудник обязаны до получения информированного согласия дать испытуемому или его представителю достаточно времени для принятия решения об участии в исследовании и предоставить воз­можность получить подробную информацию об испытании.

Информированное согласие (согласие информированного паци­ента) гарантирует, что будущие испытуемые понимают характер исследования и могут со знанием дела и добровольно принять решение

о своем участии или неучастии. Эта гарантия защищает все стороны: как испытуемого, к самостоятельности которого проявляется уваже­ние, так и исследователя, который в противном случае вступает в противоречие с законом. Информированное согласие является од­ним из главных этических требований к исследованиям с участием людей. Оно отражает фундаментальный принцип уважения личнос­ти. К элементам информированного согласия относятся полное рас­крытие информации, адекватное понимание и добровольный выбор. К медицинским исследованиям могут привлекаться различные группы населения, но запрещается проведение клинических ис­следований лекарственных средств на:

1) несовершеннолетних, не имеющих родителей;

2) беременных женщинах, за исключением случаев, если про­водятся клинические исследования лекарственных средств, пред­назначенных для беременных женщин и когда полностью исклю­чен риск нанесения вреда беременной женщине и плоду;

3) лицах, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также на находящихся под стражей в следственных изоляторах без их письменного информированного согласия.

Допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних только тогда, когда исследуемое средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических испытаний является получение данных о наилучшей дозировке препарата для лечения несовершеннолет­них. В последнем случае клиническим исследованиям на детях должны предшествовать аналогичные испытания на совершенно­летних. В ст. 43 Основ законодательства РФ «об охране здоровья граждан» отмечено: «Не разрешенные к применению, но находя­щиеся на рассмотрении в установленном порядке методы диагно­стики, лечения и лекарственные средства могут использоваться для лечения лиц, не достигших возраста 15 лет, только при непо­средственной угрозе их жизни и с письменного согласия их закон­ных представителей». Информация об исследовании должна быть передана детям на языке, доступном для их понимания с учетом возраста. Подписанное информированное согласие может быть по­лучено от детей, достигших соответствующего возраста (с 14 лет, что определяется законодательством и этическими комитетами).

Допускаются клинические испытания препаратов, предназна­ченных для лечения психических заболеваний, на лицах с психи­ческими заболеваниями и признанных недееспособными в порядке,

установленном Законом Российской Федерации №3185-1 от 02.07.1992 г. «О психиатрической помощи и гарантиях прав граж­дан при ее оказании». Клинические исследования лекарственных средств в этом случае проводятся при наличии письменного со­гласия законных представителей указанных лиц.

Сейчас в мире существует огромное количество лекарств, практически от всех имеющихся заболеваний. Создание нового препарата - дело не только длительное, но и дорогостоящее. После того как лекарство создано, необходимо испытать, как оно действует на организм человека, насколько эффективным окажется. С этой целью и проводятся клинические исследования, о которых мы и поговорим в нашей статье.

Понятие клинических исследований

Любые исследования лекарственных средств являются просто необходимыми, как один из этапов разработки нового препарата или для расширения показаний для применения уже имеющегося. На первых порах после получения лекарства все исследования проводятся на микробиологическом материале и животных. Этот этап называют еще доклинические исследования. Их проводят, чтобы получить доказательства эффективности препаратов.

Но животные отличаются от человека, поэтому то, как реагируют на лекарство подопытные мышки, вовсе не означает получение такой же реакции у людей.

Если давать определение, что такое клинические исследования, то можно сказать, что это система использования различных методов для выяснения безопасности и эффективности лекарства для человека. В ходе изучения препарата выясняются все нюансы:

• Фармакологическое воздействие на организм.
• Скорость всасывания.
• Биодоступность препарата.
• Период выведения.
• Особенности метаболизма.
• Взаимодействие с другими лекарствами.
• Безопасность для человека.
• Проявление побочных эффектов.

Начинаются лабораторные исследования по решению спонсора или заказчика, который будет отвечать не только за организацию, но и за контроль и финансирование этой процедуры. Чаще всего таковым лицом выступает фармацевтическая компания, которая разработала данное лекарственное средство.

Все результаты клинических исследований, их ход должны быть подробно описаны в протоколе.

Статистика исследований

Изучение лекарственных препаратов проводится во всем мире, это обязательный этап перед регистрацией лекарства и его массовым выходом для медицинского использования. Те средства, которые не прошли исследования, не могут быть зарегистрированы и выведены на рынок лекарств.

По данным одной из американских ассоциаций производителей препаратов из 10 тысяч исследуемых лекарств до этапа доклинических исследований доходит только 250, в итоге клинические исследования будут проводиться только в отношении примерно 5 препаратов и 1 дойдет до массового производства и регистрации. Такова статистика.

Цели лабораторных исследований

Проведение исследований в отношении любого препарата преследует несколько целей:

1. Установить, насколько данное лекарственное средство безопасно для человека. Как организм будет его переносить. Для этого находят добровольцев, которые соглашаются поучаствовать в исследовании.
2. В ходе изучения подбираются оптимальные дозы и схемы терапии для получения максимального эффекта.
3. Установить степень безопасности препарата и его эффективность для пациентов с определенным диагнозом.
4. Изучение нежелательных побочных действий.
5. Рассмотрение возможности расширения использования лекарства.

Довольно часто клинические исследования проводятся одновременно в отношении двух, а то и трех препаратов, чтобы можно было сравнить их эффективность и безопасность.

Классификация исследований

К такому вопросу, как классификация изучения лекарств, можно подойти с разных сторон. В зависимости от фактора разновидности исследований могут быть разными. Вот некоторые способы классификации:

1. По степени вмешательства в тактику ведения пациента.
2. Исследования могут отличаться по своим целям.

Кроме этого, существуют еще и виды лабораторных исследований. Разберем этот вопрос более подробно.

Разновидности исследований по вмешательству в лечение больного

Если рассматривать классификацию с точки зрения вмешательства в стандартное лечение, то исследования подразделяются на:

1. Наблюдательное. В ходе такого исследования не происходит никакого вмешательства, происходит сбор информации и наблюдение за естественным течением всех процессов.
2. Исследование без вмешательства или неинтервенционное. В этом случае препарат назначают по обычной схеме. В протоколе исследования заранее не решается вопрос отнесения больного к какой-либо тактике лечения. Назначение лекарства четко отделено от включения пациента в исследование. Больной не проходит никаких диагностических процедур, данные анализируются с использованием эпидемиологических методов.
3. Интервенционное исследование. Оно осуществляется, когда необходимо изучить еще незарегистрированные препараты или предстоит выяснить новые направления в использовании известных лекарств.

Критерий классификации – цель исследования

В зависимости от цели общие клинические исследования могут быть:

• Профилактические. Проводятся с целью нахождения наилучших способов предупреждения болезней у человека, которыми ранее он не страдал или для предупреждения рецидива. Обычно таким образом изучают вакцины, витаминные препараты.
• Скрининговые исследования позволяют найти наилучший метод обнаружения заболеваний.
• Диагностические исследования проводятся для нахождения более эффективных способов и методов диагностики заболевания.
• Терапевтические исследования дают возможность изучить эффективность и безопасность лекарств, методов терапии.

• Исследования качества жизни проводят, чтобы понять, как можно повысить качество жизни больных с определенными заболеваниями.
• Программы расширенного доступа подразумевают применение экспериментального препарата у пациентов с заболеваниями, угрожающими их жизни. Обычно такие лекарства не могут быть включены в лабораторные исследования.

Виды исследований

Кроме типов исследований существуют еще и виды, с которыми надо познакомиться:

• Пилотное исследование проводится для сбора необходимых данных для следующих этапов изучения лекарственного средства.
• Рандомизированное предполагает распределение пациентов случайным образом по группам, они имеют возможность получить, как исследуемое лекарство, так и контрольный препарат.

• Контролируемое изучение лекарства исследует средство, об эффективности, безопасности которого еще не все известно. Его сравнивают с уже хорошо исследуемым и известным препаратом.
• Неконтролируемое исследование не предполагает наличия контрольной группы пациентов.
• Параллельное исследование проводится сразу в нескольких группах пациентов, которые получают изучаемое лекарство.
• При перекрестных исследованиях каждый больной получает оба препарата, которые сравнивают.
• Если исследование открытое, то всем его участникам известен тот препарат, который принимает больной.
• Слепое или замаскированное изучение подразумевает наличие двух сторон, которые не знают о распределении пациентов по группам.
• Проспективное исследование проводят с распределением пациентов на группы, они либо будут получать или нет изучаемый препарат до того, как наступили исходы.
• При ретроспективном рассматривают исходы уже проведенных исследований.
• Центр клинических исследований может быть задействован один или несколько, в зависимости от этого бывают одноцентровые или многоцентровые изучения.
• При параллельном исследовании сравнивают результаты сразу нескольких групп испытуемых, среди которых одна является контрольной, а две или несколько других получают исследуемый препарат.
• Исследование похожих случаев предполагает сравнение пациентов с определенным заболеванием с теми, кто такой болезнью не страдает для того, чтобы выявить связь между исходом и предшествующим воздействием некоторых факторов.

Этапы исследования

После производства лекарственного препарата он должен пройти все исследования, и начинаются они с доклинических. Проводят их на животных, они помогают фармацевтической компании понять, стоит ли исследовать средство дальше.

На людях начнут испытывать лекарство только после того, как будет доказано, что его можно использовать для терапии определенного состояния и оно не опасно.

Процесс разработки любого лекарственного средства состоит из 4 фаз, каждая из которых представляет собой отдельное исследование. Уже после трех успешных этапов препарат получает регистрационное свидетельство, а четвертый является уже пострегистрационным исследованием.

Фаза первая

Клиническое исследование препарата на первом этапе сводится к набору добровольцев от 20 до 100 человек. Если исследуется слишком токсичное лекарство, например, для терапии онкологии, то отбирают пациентов, страдающих данным заболеванием.

Чаще всего первая фаза исследования проводится в специальных учреждениях, где есть грамотный и обученный персонал. В ходе этого этапа необходимо выяснить:

• Как переносится препарат человеком.
• Фармакологические свойства.
• Период всасывания и выведения из организма.
• Предварительно оценить безопасность его приема.

В первую фазу применяют различные типы исследования:

1. Применение однократных нарастающих доз лекарства. Первой группе испытуемых вводят некоторую дозу лекарства, если оно переносится хорошо, то следующей группе дозировку увеличивают. Так проделывают до тех пор, пока не будут достигнуты намеченные уровни безопасности или не начнут проявляться побочные эффекты.
2. Исследования многократных нарастающих доз. Группа добровольцев получает небольшую препарата многократно, после каждого получения берутся анализы, и оценивается поведение лекарства в организме. В следующей группе многократно вводят повышенную дозу и так до определенного уровня.

Вторая фаза исследований

После того как предварительно была оценена безопасность препарата, клинические методы исследования переходят на следующий этап. Для этого набирают уже группу в количестве 50-100 человек.

Основная цель на этом этапе изучения препарата – это определить необходимую дозировку и схему терапии. Количество лекарства, которое дают пациентам в этой фазе, немного ниже, чем самые высокие дозы, которые получали испытуемые в первой фазе.

На этом этапе обязательно есть контрольная группа. Эффективность воздействия лекарственного средства сравнивают или с плацебо, либо с другим препаратом, который доказал свою высокую эффективность в лечении данного заболевания.

3 фаза исследований

После первых двух фаз лекарственные препараты продолжают исследовать на третьем этапе. Участвует большая группа людей до 3000 человек. Целью этого этапа является подтверждение эффективности и безопасности лекарства.

Также на этом этапе изучается зависимость результата от дозировки препарата.

После того как лекарство на этом этапе подтвердит свою безопасность и эффективность, готовится регистрационное досье. В нем содержится информация о результатах изучения, составе лекарства, сроке годности и условиях хранения.

Фаза 4

Этот этап уже называют пострегистрационным исследованием. Основная задача фазы заключается в том, чтобы собрать максимум информации о результатах длительного применения препарата большим количеством людей.

Еще изучается вопрос о том, как взаимодействуют лекарственные препараты с другими средствами, какой наиболее оптимальный срок терапии, как воздействует препарат на пациентов различных возрастов.

Протокол исследования

В любом протоколе исследования должна быть следующая информация:

• Цель изучения лекарства.
• Задачи, которые перед собой ставят исследователи.
• Схема исследования.
• Методы изучения.
• Статистические вопросы.
• Организация самого исследования.

Разработка протокола начинается еще до начала всех исследований. Порой эта процедура может занимать несколько лет.

После того как исследование будет закончено, протокол является тем документом, по которому аудиторы и инспекторы могут его проверить.

В последнее время все чаще и шире используются различные методы клинических лабораторных исследований. Это связано с тем, что идет активное внедрение в здравоохранение принципов доказательной медицины. Одним из них является принятие решений для терапии пациента на основе доказанных научных данных, а получить их без проведения всестороннего исследования невозможно.