Синергизм и относительный антагонизм физиология. Антагонизм, аддитивность и синергизм биологического действия ксенобиотиков. Примеры синергизма и схема антагонистических взаимодействий. · прямой функциональный антагонизм

При комбинированном применении леарственных веществ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).

Синергизм (от греч. syn – вместе, erg – работа) - однонаправленное действиме двух или нескольких лекарственных веществ, при котором развивается фармакологический эффект, превышающий эффекты каждого вещества в отдельности. Синергизм лекарственных веществ возникает в двух формах: суммирование и потенцирование эффектов.

Если эффект комбинированного применения лекарственных веществ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, действие определяют как суммирование , или аддитивное действие . Суммирование возникает при введении в организм лекарственных веществ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки и др.). Например, суммируются сосудосуживающие и гипертензивные эффекты норэпинефрина и фенилэфрина, стимулирующих a-адренорецепторы периферических сосудов; суммируются эффекты средств для ингаляционного наркоза.

Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого, такое взаимодействие называют потенцированием . При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму этих эффектов. Например, хлорпромазин (антипсихотическое средство) потенцирует действие средств для наркоза, что позволяет снизить концентрацию последних.

Лекарственные вещества могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм ) или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм ).

Явление синергизма часто применяют в медицинской практике, так как оно позволяет получить желаемый фармакологический эффект при назначении нескольких лекарственных средств в меньших дозах. При этом риск повышения побочных эффектов уменьшается.

Антагонизм (от греч. anti – против. agon – борьба) – уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного вещества другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на лекарственное средство.

Различают следующие виды антагонизма: прямой функциональный антагонизм, косвенный функциональный антагонизм, физический антагонизм, химический антагонизм.

Прямой функциональный антагонизм развивается, когда лекарственные вещества оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, к функциональным антагонистам относятся стимуляторы и блокаторы b-адренорецпторов, стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов. Частный случай прямого антагонизма – конкурентный антагонизм. Он возникает, если лекарственные вещества имеют близкую химическую структуру и конкурируют за связь с рецептором. Так, в качестве конкурентного антагониста морфина и других наркотических анальгетиков применяют налоксон.

Некоторые лекарственные вещества имеют сходную химическую структуру с метаболитами микроорганизмов или опухолевых клеток и вступают с ними в конкуренцию за участие в одном из звеньев биохимического процесса. Такие вещества получили название антиметаболиты . Замещая один из элементов цепи биохимических реакций, антиметаболиты нарушают размножение микроорганизмов, опухолевых клеток. Например, сульфаниламиды – конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты, необходимой для развития некоторых микроорганизмов, метотрексат – конкурентный антагонист дигидрофолатредуктазы в опухолевых клетках.

Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом в основе их действия лежат разные механизмы. Например, к косвенным антагонистам в отношении действия на гладкомышечные органы относят ацеклидин (повышает тонус гладкомышечных органов, стимулируя м-холинорецепторы) и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов вследствие прямого миотропного действия).

Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия лекарственных веществ: адсорбции одного лекарственного вещества на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы (например, адсорбция лекарственных веществ и токсинов на поверхности активированного угля). Явление физического антагонизма применяют при лечении отравлений.

Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидоты . Например, при отравлении соединениями мышьяка, ртути, свинца применяют натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфаты. При передозировке или отравлении сердечными гликозидами применяют димеркапрол, образующий с ними неактивные комплексные соединения. При передозировке гепарина вводят протиамина сульфат, катионные группы которого связываются с анионными центрами гепарина, нейтрализуя его антикоагулянтное действие.

Если в результате комбинированного применения лекарственных веществ достигнут более выраженный терапевтический эффект, ослаблены или предупреждены отрицательные реакции, такое сочетание лекарственных препаратов считают рациональным и терапевтически целесообразным. Например, для предупреждения нейротоксического действия изониазида назначают витамин В 6 , для профилактики кандидоза как осложнения при лечении антибиотиками широкого спектра действия – нистатин или леворин, для устранения гипокалиемии при лечении салуретиками – калия хлорид.

Если в результате одновременного применения нескольких лекарственных средств ослаблен, предупрежден или извращен терапевтический эффект или развиваются нежелательные эффекты, такие сочетания считают нерациональными, терапевтически нецелесообразными (несовместимость лекарственных средств ).

Синергизм (от греч. synergos – действующий вместе) – вид взаимодействия при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности. Т.е. 1+1=3 . В основе синергизма могут лежать фармакокинетические и фармакодинамические механизмы, которые будут рассмотрены ниже.

Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Так, например, сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств и данная комбинация с успехом применяется при лечении гипертонической болезни. Напротив, одновременное назначение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска ототоксического действия и развития глухоты.

Ослабление эффектов лекарственных средств при их совместном применении называют антагонизмом. Различают несколько видов антагонизма:

· Химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов. Например, химическим антагонистом ионов железа является дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы. Протамина сульфат (молекула, имеющая избыточный положительный заряд) является химическим антагонистом гепарина (молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд). Протамин образует с гепарином в крови неактивные комплексы. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).

· Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым). Рассмотрим их несколько подробнее:

[ Конкурентный антагонизм. Конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т.е. экранирует его от действия агониста. Из курса биохимии известно, что степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества. Поэтому, действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т.о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Данная ситуация показана на схеме 9А. Нетрудно заметить, что конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС 50 для агониста, не влияя на величину Е max .

В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким. Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его полуэлиминации и концентрации полного агониста.

[ Неконкурентный антагонизм. Неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку, часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение Е max понижается. Напротив, сродство рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС 50 остается прежним. На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.

Неконкурентные антагонисты применяются в медицинской практике реже. С одной стороны они имеют несомненное преимущество, т.к. действие их не может быть преодолено после связывания с рецептором, а значит не зависит ни от периода полуэлиминации антагониста, ни от уровня агониста в организме. Эффект неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно.

Таблица 2. Сравнительная характеристика конкурентного и неконкурентного антагонистов

Конкурентным антагонистом в отношении АТ 1 -рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ 1 -рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II.

Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до максимального для парциального агониста (т.е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы). Данная ситуация представлена на схеме 9С.

· Физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует b 2 -адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме.

При комбинированном применении ЛВ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).

Синергизм (от греч. syn - вместе, erg - работа) - однонаправленное действие двух или нескольких ЛВ, при котором развивается фармакологический эффект сильнее, чем у каждого вещества в отдельности. Синергизм ЛВ возникает в двух формах: суммирование и потенцирование эффектов.

Если выраженность эффекта комбинированного применения ЛВ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, действие определяют как суммирование, или аддитивное действие. Суммирование возникает при введении в организм ЛВ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки

Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие получило название потенцирование. При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму эффектов каждого.

ЛВ могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм) или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).

Антагонизм (от греч. anti - против, agon - борьба) - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного ЛВ другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС.

Различают следующие виды антагонизма:

· прямой функциональный антагонизм,

· косвенный функциональный антагонизм,

· физический антагонизм,

· химический антагонизм.

Прямой функциональный антагонизм развивается, когда ЛВ оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы.иЧастный случай прямого антагонизма - конкурентный антагонизм. Он возникает, если ЛВ имеют близкую химическую структуру и конкурируют за связь с рецептором.

Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда ЛВ оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом в основе их действия лежат разные механизмы.

Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия ЛВ: адсорбции одного ЛВ на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся

Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидоты

При комбинированном назначении ЛС следует убедиться в отсутствии между ними антагонизма. Одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению скорости возникновения фармакологического эффекта, его выраженности и продолжительности.

Имея четкие представления о видах взаимодействия ЛС, провизор может дать следующие рекомендации для предупреждения нежелательных последствий для больного комбинированного приёма лекарственных препаратов:

- принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интервалами в 30–40–60 мин;

- заменить один из лекарственных препаратов на другой;

- изменить режим дозирования (дозу и интервал между введениями) препаратов;

Отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют отрицательных последствий взаимодействия назначенной комбинации препаратов).

Большинство сточных вод промышленных и бытовых предприятий имеют сложный химический состав; следо­вательно, важно знать не только токсичность отдельных компонентов, но и их комбинированное действие. Комби­нированное действие компонентов сточных вод проявля­ется в виде синергизма, антагонизма или независимого совместного действия.

Синергизм - явление взаи­модействия двух или нескольких компонентов, три котором токсический эффект выше, чем каждого компонента в отдельности.

Антагонизм - отрицательный синергизм, то есть действие компонентов, противоположное друг другу, в результате чего токсический эффект смеси сни­жается. Антагонизм может быть физиологический (про­тивоположное действие на одну и ту же функцию орга­низма) и химический (нейтрализация веществ в резуль­тате химического взаимодействия).

Синергическими являются комбинации тяжелых ме­таллов (меди и цинка, меди и кадмия, никеля и цинка), аммония и фенола, аммония и цианидов, аммония и хло­ра, муравьиной кислоты и сульфатов. Хлорирование некоторых среднетоксичных соединений приводит к рез­кому возрастанию токсичности соединения. Примером может служить синтезированный хлорированный моллюскоцидный препарат - салициланилид.

Антагонистами являются соли калия, кальция и соли натрия. Соли магния обезвреживаются солями кальция. Растворы хлористого натрия нейтрализуются солями хлористого кальция, хлористый натрий снижает токсич­ность хлористого кальция и калия. Синильная кислота снижает свою токсичность при одновременном действии окиси и закиси железа; наоборот, присутствие солей меди стабилизирует синильную кислоту.

Известковое мо­локо нейтрализует или снижает токсичность сточных вод, содержащих соли тяжелых металлов (меди, цинка, олова, железа), фторидов и кремнефторидов и другие сое­динения. Поэтому токсичность солей тяжелых металлов и фторидов в мягкой и дистиллированной воде более высокая, чем в жесткой и морской. Это свойство извести и других щелочных элементов используется на некоторых очистных сооружениях для обезвреживания сточных вод.

Соединения металлов с цианидами образуют металлцианистые комплексы, токсичность которых значительно меньше, чем цианидов и солей тяжелых металлов по­рознь. Известно также, что наблюдается снижение ток­сичности, (вплоть до полной нейтрализации, сточных вод сульфатцеллюлозных предприятий от примеси коммунально-бытовых вод.

ЧАСТНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ