Драг-дизайн: Как создают современные лекарства. Создание лекарств Как создаются лекарства

Можно ли доверять дженерикам или оригинальные препараты всегда лучше? Разберемся, как устроено производ­ство лекарств у нас в стране и во всем мире. Наш эксперт - председатель координационного совета Национальной ассоциации производителей фармацевтической продукции и медицинских изделий, заслуженный работник здравоохранения РФ Надежда Дараган .

Новый или следующий?

Чтобы понять, как создаются новые лекарства, для начала стоит разобраться с терминами. Под инновационным препаратом понимается некая субстанция, которой ранее не существовало. Ее разработка начинается с подробного изучения болезни и выявления неизвестных до сих пор путей ее развития. Затем на основании полученных данных ученые определяют, каким образом можно повлиять на эти самые пути, чтобы остановить болезнь или обратить ее вспять. И уже после этого можно приступать к созданию молекул или биологических структур, которые и лягут в основу нового лекарства.

Совсем другое дело - это лекарства следующего поколения. В основе таких препаратов тоже лежат новые молекулы или биологические структуры, но действуют они на хорошо изученные звенья развития болезни и известные клетки-мишени. Разумеется, этапы создания инновационных лекарств и препаратов следующего поколения отличаются и по времени, и по стоимости.

От пробирки до таблетки

Итак, предварительные исследования проведены, мишени, на которые может подействовать инновационный препарат, обнаружены, теперь самое время приступать, собственно, к созданию лекарства. На первом этапе устанавливается формула препарата, на втором полученные вещества испытываются в различных условиях на клетках, тканях и животных. Если препарат показал себя безопасным, эффективным и нетоксичным, начинается самый сложный и долгий этап - клинические испытания, когда действие препарата проверяют на людях. И только после этого инновационный препарат выходит на рынок.

Весь этот процесс занимает не один год, и очень многое зависит от того, к­акое лекарство планируется выпустить на рынок. Если средство предназначено для лечения боли в суставах или , разработка может занимать от года до пяти лет, а если речь идет о препарате против рака, генетических или орфанных заболеваний, на его выпуск уходят десятилетия. Что касается стоимости, то разработка может оцениваться от нескольких десятков до сотен миллионов рублей.

Håkan Dahlström Follow/Flickr.com/CC BY 2.0

И вот тут-то и кроется ответ на вопрос: почему в России так мало новых лекарств? Вложить в разработку нового средства сотни миллионов рублей без гарантии, что этот препарат когда-либо появится на рынке (что-то может пойти не так на любом этапе создания лекарства) или что продажа нового средства принесет прибыль, могут позволить себе только очень крупные и богатые фармацевтические компании. Ведь основные финансовые затраты на разработку новых лекарств несут фармкомпании, не государство.

Возможно, ситуация изменится, если государство начнет активно стимулировать фармкомпании к выпуску и разработке новых лекарств и лекарств следующего поколения. Именно на это направлена федеральная целевая программа «Фарма-2020» и разрабатываемая в настоящее время Стратегия развития фармацевтической промышленности в Российской Федерации на период до 2030 года.

Мировой тренд

Впрочем, нельзя сказать, что в вопросе создания новых лекарств мы уж очень сильно отличаемся от других стран. На Западе количество выпускаемых инновационных препаратов и препаратов следующего поколения тоже медленно снижается с каждым годом. И дело не только в деньгах, хотя затраты на разработку - один из ключевых моментов, который тормозит выпуск новых лекарств. Дело еще и в изменившемся подходе к оценке эффективно­сти и безопасности новых лекарственных средств. За последние 20−30 лет контроль стал гораздо строже, и многие разработки так и остаются на стадии разработки.

mararie/Flickr.com/CCBY-SA 2.0

Поэтому и у нас, и во всем мире перед фармкомпаниями часто ставится совсем другая задача. Нужно не создать новое лекарство, а сделать существующие препараты доступнее. Именно поэтому большинство фармацевтических компаний во всем мире нацелено на выпуск дженериков - более дешевых аналогов оригинальных препаратов. Среди экспертов есть мнение, что американские, европейские и транснациональные фармацевтические компании давно закупают более 80% используемых фармацевтических субстанций в Индии и Китае.

Дешевле - значит хуже?

А у нас в стране дженерики часто называют «лекарствами второго сорта» и считается, что если есть возможность выбора, то всегда лучше предпочесть оригинальный препарат. Но такой подход хоть и выгоден аптечным учреждениям, которые получают больше прибыли от дорогих препаратов, верен далеко не всегда. Ведь дженерики дешевле оригиналов не потому, что на их производстве экономят (выпускают их на плохом оборудовании, не контролируют качество), а лишь потому, что на разработку дженерика тратится меньше денег и времени.

В основе дженерика лежит та же фармацевтическая субстанция, что и в основе оригинального препарата. Поэтому главная задача разработчиков дженериков - показать, что действующее вещество доходит до нужного места в организме и действует аналогично оригинальному препарату. Поэтому сказать, что дженерик всегда хуже оригинала, нельзя.

А раз так, при выборе препарата нельзя ориентироваться лишь на его цену. Если перед вами два средства с одним и тем же действующим вещест­вом, далеко не во всех случаях дешёвое окажется хуже дорогого. Поэтому единственный ориентир при выборе препарата - рекомендации врача.

Привлечение инвестиций в научно-исследовательскую деятельность в сфере биофармацевтики и создание новых лекарств на основе простагландинов от неизлечимых сейчас болезней — основное направление стартапа Gurus BioPharm, резидента ИЦ «Сколково». Об истории компании, возникшей в 2011 году, ее продуктах и инвестициях в биомедицинские инновации «Инвест-Форсайту» рассказал один из основателей проекта Игорь Тетерин.

История стартапа

Игорь Тетерин

Стартап Gurus BioPharm юридически был образован в 2011 году Игорем Тетериным и Игорем Любимовым . Они поставили перед собой две главные цели, которые должен решать стартап. Это налаживание механизма коммерциализации отечественных проектов в области биофармацевтики и оказание помощи людям с хроническими и неизлечимыми заболеваниями посредством разработки высокоэффективных лекарств.

Первый опыт ведения собственного бизнеса у Игоря Тетерина появился в 2005 году после увольнения с позиции директора по маркетингу из организации «Адам» (дистрибьютора глубокой заморозки продуктов питания), когда пришла идея по созданию фирмы «Гурус». Изначально его новоиспеченная организация занималась сопровождением сделок по купле и продаже небольших предприятий и привлечением инвестиций для развивающихся и перспективных производств. Позже в ее сфере интересов появились бизнес-проекты для фармацевтической отрасли по оценке инновационных молекул, исследования в области маркетинга этого сегмента рынка, due diligence (независимая оценка объекта инвестирования).

Игорь Любимов, ныне генеральный директор Gurus BioPharm, до создания компании строил свою научно-исследовательскую карьеру в государственном НИИ, работал на высоких позициях в инвестиционных организациях в сфере развития биомедицинских технологических решений и фармацевтики.

В конце 2010 года они объединились в одну команду. Однако первые инвестиции в их стартап были привлечены лишь в 2014 году — получены $800 000 на конкурсной основе от Минпромторга РФ для доклинических исследований инновационного лекарства GUR-801, корректирующего когнитивные нарушения. После этого развернулась полноценная деятельность и бурное развитие компании. Уже через год, в 2015 году, Gurus BioPharm привлек от Минобрнауки РФ $700 000 на доклинические исследования лекарственного средства от астмы GUR-501, основу которого составляют простагландины. Этот проект поддержан ведущими пульмонологами России.

Сейчас в группу «Гурус» входят венчурный биомедицинский фонд «Гурус БиоВенче», научно-исследовательская лаборатория ООО «Гурус БиоФарм» и технологическое подразделение ООО «Нокси Лаб». Разрабатывается около 10 проектов.

Принципы работы компании

Научно-исследовательские мероприятия проходят на арендованных площадях в ИЦ «Сколково». Все процедуры проводятся на современном оборудовании, которое было приобретено самостоятельно. В штате компании трудится около 10 постоянных сотрудников, в основном химики и биологи. Gurus BioPharm работает по двум направлениям: разработка лекарственных препаратов и создание косметологических средств. Для справки: такая исследовательская деятельность лицензированию не подлежит, но выпуск лекарственных препаратов должен лицензироваться.

Разработка фармакологической продукции производится в несколько этапов. Изначально любой проект инновационного препарата проходит различные экспертизы и комплекс первичных исследований (по токсикологии, механизму воздействия, специфической активности и другим параметрам) в лаборатории Gurus BioPharm. Этот этап длится от 6 до 12 месяцев. Если перспективность проекта доказана, он попадает в портфель инвестиционного фонда «Гурус БиоВенче». Фонд на данном этапе развития обслуживает только проекты аффилированной исследовательской лаборатории. Далее начинается поиск частных инвесторов, участие в государственных конкурсах. Вся разработка патентуется как в России, так и за рубежом. Примерная общая стоимость получения патентов в США, Японии, Австралии, ЕС, Бразилии равна 1,5 млн рублей. Изначально при небольшом количестве проектов патентами и регистрацией товарных знаков занимались сотрудники «Сколково», однако потом потребовался собственный специалист, так как регистрация прав на технологию в некоторых государствах может происходить до нескольких лет.

Следующий этап — доклинические исследования. Он заключается в проверке работы молекул препарата на клеточном уровне (в пробирках), их испытаниях на животных и прочие мероприятия. Это сложная стадия, которая может длиться более 5 лет. Если доклинические исследования подтвердили эффективность лекарства, его безопасность, начинаются клинические исследования на людях (бывает 2 фазы таких мероприятий).

Gurus BioPharm после завершения 1 или 2 фазы клинических испытаний продает проект лекарственного средства международным или отечественным фармакологическим компаниям, которые занимаются уже регистрацией и выпуском лекарственной продукции.

Доклинические исследования первых двух лекарств оценивались в 88 млн рублей. Из этой суммы 22 млн рублей — собственные средства группы «Гурус» и частные инвестиции от партнеров по предшествующими бизнесу основателей, остальная часть — государственное финансирование. По словам Игоря Тетерина, именно привлечение инвестиций на этой фазе разработки биофармацевтических продуктов является самым сложным, так как инвесторы неохотно вкладывают средства в продукт, эффективность которого еще не доказана. Количество в России таких инвесторов можно сосчитать на пальцах.

Второе направления деятельности — создание высокоэффективных косметологических средств. Однако схема работы по этому направлению отличается — регистрацией готового продукта, его выпуском и реализацией на отечественном рынке. Именно это направление будет приносить в ближайшей перспективе доход организации.

Имеющиеся проекты

Сейчас ведется разработка 5 инновационных лекарственных препаратов, которые призваны излечить или скорректировать такие заболевания, как астма, болезнь Паркинсона, критическая ишемия конечностей, хроническая обструктивная болезнь лёгких, эректильная дисфункция. Разработки по последним трем недугам находятся на начальной стадии. Лекарство от астмы GUR-501 уже готово к клиническим исследованиям на людях.

Также сейчас проводится проверка безопасности косметики, направленной на антивозрастное восстановление кожи и ее обновление после хирургической косметологии.

Уже разработаны высокоэффективные косметические средства для стимуляции роста волос ресниц, головы и бровей, которые прошли процедуру регистрации продукта, клинические испытания на людях и запускаются в продажу. Целевая аудитория широкая — средствами могут пользоваться как мужчины, так и женщины разных возрастных категорий.

Продукты будут реализовываться в разрабатываемом интернет-магазине. Сейчас также создается маркетинговый отдел, который будет заниматься продвижением (интернет-маркетинг, публикации в СМИ, участие в семинарах и конференциях) и продажами продуктов. После обкатки бизнес-процессов будет проводиться работа с врачами для популяризации косметики. По словам Игоря Тетерина, в планах Gurus BioPharm — возможный выход на международные рынки, так как пробные продажи уже показали положительную динамику и спрос.

Об инвестициях в биофармацевтические разработки

Проекты создания инновационных лекарственных препаратов и медицинской техники — слишком сложные, капиталоемкие и непонятные для многих частных инвесторов, но в то же время такие инновации являются лидерами по доходности. Индекс доходности биомедицинских стартапов, по данным Thomson Reuters — VC Index, показал доходность 540% в период 2010—2015 гг. По словам Игоря Тетерина, от входа в проект до успешного выхода может понадобиться не один миллион долларов: в среднем до 5 лет ожидания и крепкие нервы, чтобы пережить возможные риски. В западных странах затраты намного выше — десятки миллионов долларов, а сроки и риски — примерно те же. Ежегодно просматривается рост интереса инвестиционных компаний в подобные проекты.

Направленную разработку новых лекарственных препаратов с заранее заданными свойствами за неимением короткого и удобного русского термина называют драг-дизайном(drug — лекарство, design — проектирование, конструирование).

Редакция ПМ

Процесс разработки нового лекарства занимает от 5 до 16 лет. Затраты на клиническое тестирование одного соединения-кандидата составляют более 100 миллионов долларов США

Суммарная стоимость разработки, с учетом препаратов, не достигших рынка, часто превышает 1 миллиард долларов

Скрининг — лабораторный (in vitro) или компьютерный (in silico) — наиболее ресурсоемкая процедура по выбору из библиотек доступных соединений прототипов для создания лекарств. Положительные результаты скрининга являются отправной точкой для дальнейшего процесса разработки лекарства

В начале 1870-х годов немецкий студент-медик Пауль Эрлих, изучавший методы избирательного окрашивания срезов тканей, выдвинул гипотезу о существовании хеморецепторов — специальных тканевых структур, специфически взаимодействующих с химическими веществами, и предположил, что это можно использовать для лечения различных заболеваний. В 1905 году известный английский физиолог и гистолог Джон Лэнгли предложил концепцию клеточных рецепторов — белков, под действием различных веществ меняющих свое состояние и за счет этого управляющих работой клетки.

Одним из самых существенных успехов Эрлиха (к тому времени нобелевского лауреата) было открытие сальварсана — средства против сифилиса и трипаносомоза, неизмеримо более эффективного и намного менее токсичного, чем применявшиеся до того неорганические соединения ртути. После долгого перебора казавшихся перспективными органических соединений мышьяка эффективным оказался вошедший в историю «препарат 606» — дифенамина арсенид.

С этого началось развитие химиотерапии. Успехи биохимии позволили предсказывать удачные мишени для терапевтического воздействия, а также модификации лекарств, дающих новые соединения с новыми свойствами. Так, изучение свойств и клеточных мишеней антибактериального препарата сульфаниламида позволило разработать целые семейства мочегонных средств и препаратов для снижения артериального давления и уровня сахара в крови. Однако мечта Эрлиха о «волшебной пуле» — идеальном лекарстве, поражающем только возбудителя болезни и не затрагивающем организм в целом, оставалась лишь мечтой. Драг-дизайн поднялся на новый уровень во второй половине ХХ века, когда разработка лекарств стала не просто плодом работы воображения, а результатом научного диалога между биологами и химиками.

Прорыв был связан с развитием геномики, позволившей выделять гены, кодирующие терапевтически важные биологические мишени, и нарабатывать достаточное для исследований количество этих белков с помощью генетически модифицированных микроорганизмов.

На молекулярном уровне любая болезнь — это нарушение работы белков и/или кодирующих их генов в одной или нескольких тканях организма. Геном человека содержит 12−14 тысяч генов, кодирующих белки. Сегодня известно около 500 фармакологических мишеней — белков (а в последние годы и генов), на которые направлено действие лекарств. Вероятно, их больше: на какие именно молекулы в организме действуют многие препараты, врачи и фармацевты просто не знают. Клеточную мишень обычного аспирина обнаружили совсем недавно — после 100 лет его применения! К тому же многие заболевания обусловлены нарушением функций не одного, а как минимум 5−10 связанных между собой белков и кодирующих их генов.

Поиск мишени

Основные понятия драг-дизайна — мишень и лекарство. Мишень — это биологическая макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию. Чаще всего мишенями являются белки — рецепторы и ферменты. Лекарство — это химическое соединение (как правило, низкомолекулярное), специфически взаимодействующее со своей мишенью и тем самым влияющее на процессы внутри клетки.

Начальный этап драг-дизайна — выбор мишени, действие на которую регулирует одни биохимические процессы, не затрагивая других. Это не всегда возможно, поскольку далеко не все заболевания вызваны неправильной работой только одного белка или гена. В последние годы для идентификации мишеней все чаще используют данные сравнительной геномики — в «тексте» ДНК человека выявляют гены, родственные генам с уже известными функциями в других организмах. Впрочем, необходима экспериментальная проверка того, что воздействие именно на эту мишень даст результат. Один из способов — «выключить» ген мишени в генетически модифицированном организме или клетке и посмотреть, что с ними станет. При поиске мишени не следует забывать о полиморфизме: любой ген может существовать в нескольких вариантах, кодирующих белки, которые различаются по свойствам, не выходя за пределы нормы. В результате одно и то же лекарство по‑разному действует в зависимости от индивидуальных особенностей и тем более — на представителей разных популяций и рас.

Выбор оружия

Исследование всех возможных веществ нереально: существует не менее 1040 лигандов — малых молекул, способных избирательно связаться с каким-либо участком одного из белков и изменить его функцию. Простой перебор вариантов, даже на суперкомпьютере (и при наличии полной информации о строении всех белков — а до этого ох как далеко!) занял бы больше времени, чем прошло с начала мироздания. Поэтому на структуру потенциальных лигандов накладывают ряд ограничений, которые существенно сужают «химическое пространство». На практике можно использовать условия сходства с лекарствами (drug-likeness), определяющие оптимальное число доноров и акцепторов водородной связи, молекулярный вес и липофильность соединения. В качестве отправной точки при поиске лигандов, способных связываться с заданной мишенью, обычно используют библиотеки соединений, либо созданные специализированной фирмой по условиям, заданным разработчиком, либо имеющиеся в арсенале фармацевтической компании. Такие библиотеки «на все случаи жизни» могут содержать миллионы веществ.

Из тысяч доступных веществ с более-менее определенными свойствами необходимо выбрать сотни молекул, способных после дальнейшей модификации и испытаний на бактериях или культурах клеток дать десятки так называемых кандидатных соединений, предназначенных для доклинических исследований, включая тестирование на животных. После этого этапа отсева на стадию клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1−3 препарата. А все положенные испытания выдерживает примерно одно из десяти веществ. Чтобы уменьшить число неудач, важно не ошибиться в самом начале работы.

Скрининг: отделим зерна от плевел

Принцип скрининга прост: на особые предметные стекла — плашки, содержащие в тысячах микролитровых лунок тестовую систему, например молекулы белка-мишени или целые клетки (при необходимости — генетически модифицированные), — робот раскапывает из пипеток исследуемые вещества, следуя заданной программе. Потом происходит считывание данных, говорящее о том, в какой лунке обнаружена биологическая активность. Детектор может определять ее по радиоактивному сигналу, флюоресценции, поляризации света и многим другим параметрам.

В результате скрининга количество тестируемых соединений сокращается на три-четыре порядка и выявляются активные молекулы, называемые прототипами. Однако такие удачи еще очень и очень далеки от конечного лекарства. Лишь те из них, которые сохраняют свою активность в модельных системах и подходят под множество дополнительных критериев, дают предшественников лекарств для дальнейших исследований. Прототипы, полученные в результате скрининга, подвергают разнообразным оптимизациям. Для этого необходимо тесное сотрудничество между различными группами исследователей: молекулярными биологами, фармакологами, молекулярными биофизиками и медицинскими химиками. С каждым оборотом такого «фармакологического цикла» прототип приближается к предшественнику лекарства, который тестируется на животных, а потом и на людях (прежде всего на безопасность).

Не навреди!

Разработка новых лекарственных препаратов — область медицины, в которой ни в коем случае не следует спешить. Достаточно вспомнить историю с талидомидом, применение которого приводило к рождению детей с врожденными пороками конечностей, вплоть до их полного отсутствия. Из-за недостаточно тщательного и аккуратного тестирования этот побочный эффект не был выявлен во время клинических исследований.

В настоящее время клинические испытания новых препаратов — это длительная, сложная и дорогая процедура (два-семь лет многоэтапных проверок и от $100 млн. на одно соединение-кандидат). На стадии преклинических испытаний препараты исследуют на токсичность и канцерогенность, вначале — в стандартном тесте на личинках дрозофил, а затем, как минимум, на двух видах лабораторных животных. Токсичные препараты, само собой, в клинику не попадают, за исключением тех случаев, когда они предназначены для терапии особо тяжелых заболеваний и не имеют менее вредных аналогов.

Кроме изучения фармакодинамики — механизмов действия препарата, в том числе побочных эффектов, — исследуют его фармакокинетику: скорость всасывания в кровь, распределение по организму, химические превращения (и действие образовавшихся соединений), выведение из организма и биодоступность — степень потери препаратом биологических свойств при введении в организм.

Процесс клинических исследований новых препаратов имеет очень много нюансов и требует огромного количества сопроводительной документации (несколько тысяч страниц), разрешений, сертификатов и т. д. Кроме того, многие формальные процедуры в разных странах заметно различаются. Для решения этих многочисленных вопросов существуют специальные компании, которые принимают от фармацевтических гигантов заказы на проведение клинических испытаний и перенаправляют их в конкретные клиники, сопровождая весь процесс и следя, чтобы никакие формальности не были нарушены.

Вкалывают роботы, а не человек

В драг-дизайне, как и в большинстве других наукоемких областей, продолжает увеличиваться роль вычислительной техники. Следует сразу оговорить, что разработать новый лекарственный препарат, используя только компьютеры, невозможно. Основные преимущества, которые дают вычислительные методы в данном случае, — это сокращение времени выпуска нового лекарства на рынок и снижение стоимости разработки.

Основные компьютерные методы, используемые в драг-дизайне, это, во‑первых, предсказание пространственной структуры белка-мишени и механизма его взаимодействия с лекарством; во‑вторых, виртуальный скрининг (компьютерное сканирование баз химических соединений); и наконец, оценка «похожести на лекарство» и других физико-химических характеристик.

Очень часто о трехмерной структуре белка-мишени разработчикам ничего не известно. В этом случае новые соединения конструируют, исходя из информации о структуре уже известных активных лигандов.

Общепринятая в биологии и химии парадигма гласит: «структура определяет свойства». Анализируя связи между структурой и свойствами известных соединений, можно предсказать химическую структуру новой молекулы, обладающей желаемыми свойствами. Этот подход используется и при модификации известных веществ с целью улучшения их свойств, и при поиске в химических библиотеках лигандов к определенному белку, и при составлении технических заданий фирмам, специализирующимся на таком направленном синтезе.

Достоверность моделирования, как и эффективность всего процесса конструирования нового лекарства, можно существенно повысить, если учитывать данные не только о структуре лигандов, но и о структуре белка-мишени. Такой подход называют структурно-подкрепленным драг-дизайном (Structure-Based Drug Design).

Иногда трехмерное строение мишени можно установить экспериментально — например, с помощью рентгеноструктурного анализа. Если структура мишени все же недоступна, ее можно смоделировать на компьютере, используя информацию о строении родственных белков.

Для виртуального скрининга не нужны ни библиотека из миллиона соединений, ни дорогостоящий робот — достаточно создать библиотеку «виртуальных прототипов» лекарства. С увеличением компьютерных мощностей и совершенствованием алгоритмов программы будут лучше оценивать сродство лиганда к белку, начнут учитывать подвижность белковых цепей и влияние растворителя.

Однако, несмотря на все свои преимущества, компьютерные методы имеют ряд ограничений. Прежде всего, результаты, полученные in silico, обязательно должны быть проверены in vitro. Кроме того, никакое моделирование не может учесть все возможные влияния лекарственного препарата на организм в целом, поэтому компьютеры не в силах ни упразднить, ни даже существенно сократить преклиническое тестирование и тем более клинические испытания, занимающие основную долю времени и средств в разработке нового препарата.

Перспективы драг-дизайна

Очевидно, что драг-дизайн — это будущее фармакологической промышленности. По мере развития геномики, а также протеомики (науки о функциях белков), метаболомики, изучающей обмен веществ на всех уровнях, от клетки до целого организма, и других «омик» количество потенциальных мишеней должно увеличиться во много раз. Например, мишенями для антимикробных и антивирусных препаратов являются белки патогенных бактерий и вирусов, которые также необходимо активно исследовать. Это дополнительно расширяет поле деятельности «охотников за лекарствами». Знание структуры белков позволит находить и синтезировать на заказ низкомолекулярные лиганды, специфически связывающиеся с определенными участками мишеней.

Направленное конструирование новых лекарственных препаратов уже сейчас стало важнейшей частью фармакологии. В недалеком будущем разработка лекарств станет точной наукой, позволяющей не только победить многие неизлечимые в настоящее время заболевания, но и осуществить давнишнюю мечту о «золотой пуле» — лекарствах, которые с минимальным побочным действием эффективно устраняют причину болезни.

Казалось бы, все инновации, в том числе фармацевтических препаратов, входят в нашу жизнь медленно, но верно: ученые делают открытия, бизнесмены вкладывают в них средства, превращают в продукт для потребителей и - "полный вперед" на рынки сбыта. На самом же деле путь нового медикамента на аптечные полки иногда бывает необычайно трудным. На эту тему Александр Рылов беседовал с заместителем директора по науке НИИ молекулярной медицины ММА им. И. М. Сеченова Всеволодом Киселевым.

Всеволод Иванович, значит, лекарства рождаются "в муках"?
- Еще примерно лет пять назад я считал: стоит изобрести препарат, по-настоящему полезный для больных, как дальше все пойдет автоматически. В действительности же те, кто участвует в его создании, 90% сил тратят на то, чтобы не дать проекту умереть. Да и сам такой бизнес невероятно сложен и непредсказуем с точки зрения инновационной удачи. Вот почему на этом "поле" профессиональных инвесторов не так много. Тем более, что выведение на рынок нового лекарства, по оценкам американских специалистов, сейчас стоит около 1 млрд. дол. Словом, чтобы взяться за столь рискованное дело, надо обладать колоссальным капиталом и соответствующим опытом работы.

Кроме того, "цена удачи" в данном виде деятельности с каждым годом значительно возрастает. Если в середине XX в. в мире ежегодно появлялись 20 - 30 новых лекарств, то в начале 2009 г., увы, в 5 - 6 раз меньше. К тому же крайне редким стало появление "революционных" препаратов (каким был, например, антибиотик пенициллин), т.е. в разы повышающих эффективность лечения в отличие от прочих лекарств-"новичков", увеличивающих ее лишь на 15 - 20%. К сожалению, это означает, что КПД фармацевтики падает.

Так с чего начинается рождение лекарства?
- С некой "питательной среды": тысячи лабораторий во всем мире изучают биологические процессы. В одних случаях исследователи прицельно ищут пути создания какого-либо препарата, в других - осуществляют творческий поиск, часто оказывающийся плодотворным для решения практических задач. В результате ежегодно открывают десятки регуляторных молекул (способных влиять на происходящие в нашем организме важные для здоровья преобразования). Большинство таковых патентуется, однако они не представляют собой даже "зародыша" лекарства и весьма далеки до его появления на аптечной полке.

Но вот в дело начинают включаться инвесторы - фонды, специализирующиеся, как правило, на производстве биофармацевтических средств. Решение о финансировании тех или иных проектов они принимают на основании экспертной оценки венчурных менеджеров - представителей редкой, сложной, востребованной, требующей интуиции профессии, знающих, по каким законам живет "элита" фармацевтического мира, чего от этой отрасли ждет рынок, как биологически активные молекулы превращаются в лекарства.

Такие специалисты присматриваются к университетам и научным центрам в поисках перспективных разработок. И когда окончательно останавливаются на какой-либо из них, наступает самый ответственный момент в рождении лекарства: капитан консолидируется с наукой - организовывается стартовая компания (создатели препарата, как правило, ее соучредители), получающая от материнской венчурной фирмы миллионы долларов на доведение регуляторной молекулы до стадии медикамента. Затем фирмы, занимающиеся изготовлением лекарств, начинают его широкомасштабное производство.- Но зачем нужна цепочка посредников?
- Она оправдана и даже необходима. Не секрет, что мировое разделение труда все более усугубляется, каждое дело становится успешным лишь тогда, когда им займется специалист. Транснациональные фармацевтические "гиганты" крайне редко берутся за изготовление препаратов, находящихся на стадии изучения, а предпочитают те, что прошли первые этапы клинического исследования, когда уже доказана их безопасность и эффективность (тогда риски инвестирования минимальны, а цена проекта еще не достигла заоблачных масштабов). Этот новый собственник финансирует завершение испытаний, проводит государственную регистрацию лекарства, затем налаживает соответствующее производство и продвигает свою продукцию на глобальный рынок, поскольку ее окупаемость в пределах одного государства сегодня недостаточна. Как я уже говорил, финансовые риски при венчурном бизнесе очень велики, поэтому та или иная компания в течение 8 - 10 лет финансирует сразу около 10 проектов. А "путевку в жизнь" получит лишь один из них, способный оправдать все вложения.

Но все это касается наиболее развитых стран. Россия же сложные и современные лекарства может производить только по их лицензии?
- Пять лет назад так и было. Ныне же в нашей стране уже разработано несколько инновационных высокотехнологичных препаратов. А столь значимые события не остаются незамеченными для финансистов. Хочу отметить: число моих встреч с отечественными предпринимателями, взвешивающими возможности подобных инвестиций, растет в геометрической прогрессии.

Подобные "истории успеха" - сигнал и для нашей молодежи идти в фармацевтику, причем оставаться после окончания вуза на родине.

Что сейчас надо делать в России, чтобы развить и приумножить эти первые достижения?
- Освоить выпуск инновационных медикаментов ныне могут только государство рука об руку с бизнесом. И каждый член этого альянса должен решать свою задачу. Первый - создать мощную "питательную среду", где зарождались бы идеи и регуляторные молекулы, второй - научиться вести рискованные, долгосрочно окупаемые проекты. К сожалению, у нас еще не сформировался зрелый "климат" для их реализации, и, как следствие, все задачи на начальной стадии такой работы решаются трудно. Обратимся к мировому опыту: для постройки "мостика" между идеей ученого и началом производства препарата внутри фармацевтической отрасли существует несколько самостоятельных индустрии с многомиллионными денежными оборотами. В России тоже следует организовать несколько аналогичных предприятий.

Расскажите об одном из последних отечественных инновационных препаратов.
- Скажем, в нашем НИИ молекулярной медицины ММА им. И. М. Сеченова разработан диаскинтест, предназначенный для диагностики туберкулеза при массовых обследованиях населения, по точности на порядок превосходящий применяемые сегодня в мире. Причем стоимость соответствующей пробы у одного человека составляет всего несколько долларов. Речь идет о генно-инженерном белке, имеющем природные и искусственные фрагменты.

Этот препарат включили в Федеральную целевую программу "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007 - 2011 годы)".

Деньги в данный проект вложило только государство?
- Нет, оно не потратило ни копейки. Мы взаимодействовали с двумя российскими фирмами, финансировавшими работы, чтобы сначала организовать стартовую компанию, затем приступить к массовому изготовлению препарата. А после высокой оценки, данной диаскинтесту в апреле 2009 г. на специальном симпозиуме в рамках научной программы XVI Российского национального конгресса "Человек и лекарство", правительство РФ решило выделить средства на его государственную закупку.

А почему вы занялись именно туберкулезом?
- Поскольку мы создавали рыночный продукт, который должен подтвердить свою конкурентоспособность и в итоге оказаться прибыльным, то остановились на решении задачи, значимой для медицинского сообщества. Конечно, не менее важна и социальная составляющая. Этот недуг - колоссальная беда не только для России, где заболеваемость за последние 10 лет выросла вдвое, но и для всего мира. Ежегодно он поражает 9 млн. человек и почти 4 млн. из них погибают.

Дело в том, что у нас и во многих других странах всем младенцам вводят в организм так называемую вакцину БЦЖ - живые, но ослабленные благодаря специальной обработке туберкулезные микобактерии (подчеркнем: не человеческие, а бычьи). В результате у детей вырабатывается устойчивый иммунитет против возбудителей болезни. При обследовании же школьников на предмет данной инфекции регулярно делают пробу Манту - инъекцию туберкулина (специального препарата микобактерий). При его введении развивается местная воспалительная реакция - папула (немного возвышающийся над кожей красный кружок), значит, организм обладает нормальным иммунитетом. Если она не появилась, надо срочно повторить вакцинацию. В случае, когда этот "бугорок" достигает большого размера, сопровождается некрозом (омертвением тканей из-за нарушения кровообращения) и у ребенка увеличиваются лимфатические узлы, то надо немедленно обратиться к фтизиатру. Только он определит, болен пациент туберкулезом или в результате вакцинации БЦЖ образовался чрезмерный иммунитет.

Именно в неточности пробы Манту состояла главная трудность диагностики данного недуга: бесконечные обследования, профилактика и, конечно, психологические травмы, причем иногда им подвергались совершенно здоровые люди. Однако еще более опасные последствия наступали в результате их массового ненужного лечения, из-за чего в мире возникали новые, устойчивые к антибактериальным лекарствам штаммы микобактерий. Поэтому с болезнью справиться было все труднее, чаще наступали трагические исходы.

Из десяти пациентов, которым делают пробу Манту, примерно половина сталкивается с подобной проблемой. Но ведь прививки БЦЖ сейчас обязательны в 64 странах и рекомендуемы в 118. Выходит, ежегодно в мире из-за неточности такой диагностики десятки миллионов человек напрасно обследуются и лечатся. Уже по этим причинам наш диаскинтест, реагирующий только на заболевание туберкулезом, но всегда "молчащий" в случае избыточного иммунитета, сегодня ждут с нетерпением фтизиатры многих стран.

Не могли бы вы в общих чертах рассказать, как создавали этот чудо-препарат?
- Проведя долгую и сложную работу, мы сравнили структуру белков, образующихся в бычьих микобактериях (используемых для вакцинации БЦЖ), и туберкулинового из "человеческих" микробов (задействованного в пробе Манту). Некоторые их фрагменты оказались одинаковыми, поэтому привычная диагностика не могла точно "распознать", заразился человек туберкулезом или иммунитет превышает норму. С помощью методов генетической инженерии наши специалисты перестроили молекулу туберкулина, в частности, удалили из него "бычьи" фрагменты. Так появилась новая белковая молекула, состоящая из антигенных детерминант, присущих только микобактериям, вызывающим туберкулез у людей. На его основе и получили диаскинтест, который начала выпускать в 2009 г. фирма ЗАО ЛЕККО (Владимирская область).

Думается, успешным завершением работы мы доказали: не оборвались традиции уникальной фармацевтической школы, сложившейся еще в XIX в. на медицинском факультете Московского университета - "дедушки" нашей академии. И важнейшая среди них - мультидисциплинарность: благодаря ей фармаколог - разработчик лекарства, избегнув ненужных административных процедур, устанавливает сотрудничество с опытными специалистами практически в любой области медицины. Так, большую помощь в создании диаскинтеста оказал заведующий кафедрой фтизиопульмонологии этого вуза, крупнейший в мире знаток туберкулеза, академик РАМН, директор НИИ фтизиопульмонологии, главный фтизиатр Министерства здравоохранения и социального развития РФ Михаил Перельман.

В конце 2008 г. в московском районе Тропарево завершилось строительство нового корпуса фармацевтического факультета ММА, где есть экспериментально-производственная база, позволяющая готовить профессионалов для передовых фармацевтических технологий. Уверен: наше учебное заведение внесет важный вклад в возрождение отечественной фармацевтической отрасли.

Александр Рылов, Всеволод Киселев

Кто такие драг-хантеры и зачем героин применяли для лечения от кашля, в рамках «Дня биологии» Института биоорганической химии (ИБХ) РАН рассказал кандидат химических наук, инженер лаборатории моделирования биомолекулярных систем ИБХ РАН Валентин Табакмахер.

Драг-дизайн - это направленная разработка новых лекарственных препаратов с заранее заданными свойствами. В такой формулировке привлекает внимание слово «направленная», не так ли? Тут же возникает вопрос: а что, бывает «ненаправленная» разработка лекарственных препаратов? И как задают эти самые свойства? Чтобы ответить на эти вопросы, имеет смысл разобраться в общей концепции создания , какой она представляется в настоящее время. Но сначала немного истории.

В 70-х годах XIX века Пауль Эрлих, будучи еще студентом-медиком, выдвинул идею о существовании тканевых образований в организме, которые он назвал «хеморецепторами». Он предположил, что они могут специфически взаимодействовать c химическими соединениями (такие специально созданные Эрлих называл «magische Kugel» - «волшебная пуля» - прим. Indicator.Ru). Эту идею позже развил Джон Ленгли. Он постулировал, что в каждой клетке организма есть белки, которые могут связываться с химическими соединениями, менять свое состояние и таким образом управлять работой клетки и организма в целом. Что это означало для создания лекарств? С точки зрения лекарственной терапии (фармакотерапии), это означало, что в организме лекарства взаимодействуют ни с чем попало, а с конкретными молекулами.

Отсюда и специфическая терминология: эти «конкретные молекулы» организма принято называть «мишенями». Мишень - это макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой вызывает патологию. Обычно мишенями являются ферменты или клеточные рецепторы.

С другой стороны у нас лекарство - химическое соединение, специфически взаимодействующее с мишенью, таким образом влияющее на мишень и опосредованно на процессы внутри клетки. Обычно лекарствами являются низкомолекулярные соединения. Всем известна ацетилсалициловая кислота (аспирин), применяемая как жаропонижающее и противовоспалительное средство. Ее мишенью является циклооксигеназа (макромолекула) - фермент, участвующий в воспалительном процессе. Аспирин необратимо связывается с циклооксигеназой и таким образом препятствует развитию воспалительного процесса.

Как же создают лекарство? Прежде всего, нужно определиться с мишенью. Это очень сложно сделать, поскольку в развитии патологического процесса обычно участвует не один белок, а несколько. Сегодня с этой задачей успешно справляются методы сравнительной и функциональной геномики.

Если мы уже определились с тем, что является мишенью, нам нужно решить, что мы будем тестировать в отношении этой мишени, что мы будем рассматривать как потенциальное лекарство. Мы не можем протестировать все химические соединения, которые известны человечеству, их десятки миллионов. Поэтому нужно наложить какие-нибудь ограничения (обычно они называются drug-likeness, то есть «подобие лекарствам»). Во-первых, растворимость. Во-вторых, небольшой молекулярный вес. В-третьих, наличие или отсутствие определенных заряженных групп и так далее. Таким образом мы сужаем «химическое пространство» с десятков миллионов до миллиона молекул, которые будем тестировать в отношении мишени. Обычно фармкомпании используют библиотеки соединений, созданные специально для этих целей.

Следующий этап называется «скрининг» или поиск лигандов. Лиганды - это молекулы, которые стопроцентно взаимодействуют с нашей мишенью. Как проводится скрининг. Представьте себе прямоугольный кусок стекла, в котором тысяча микролитровых углублений-луночек, а в каждой из них находится наш белок-мишень. В луночку добавляется соединение, которое нужно протестировать, а потом регистрируется, есть взаимодействие или нет. Естественно это делается не людьми, а автоматически, на приборах, которые могут работать круглосуточно и даже круглогодично. Таким образом, в результате скрининга вместо миллиона потенциальных соединений мы получаем всего несколько тысяч.

На следующем этапе отобранные соединения проходят процедуру оптимизации, то есть химической модификации. От молекул «отрезают» химические группы или, наоборот, пришивают другие группы, и эти молекулы снова проходят процедуру скрининга, чтобы проверить, как изменилась активность, до сих пор ли соединение связывается с мишенью, стало оно связываться лучше или хуже. Пример распространенной модификации - ацетилирование, присоединение остатка уксусной кислоты. Аминокислота цистеин используется в терапии, например, для лечения катаракты. Ацетил-производное цистеина - ацетилцистеин (более известный как АЦЦ) - используется, например, при бронхите для разжижения мокроты. Интересно, что такая модификация очень часто используется в сфере разработки лекарств. Например, ацетилсалициловая кислота - это ацетил-производное салициловой кислоты, а парацетамол - это ацетил-производное анилина, тоже полученное ацетилированием.

В результате оптимизации отбирается несколько десятков лигандов, которые можно тестировать дальше. Следующий этап называется «тестирование». На этом этапе проверяется безопасность и эффективность исследуемого вещества. Это самый дорогой, самый трудный, самый долгий этап. Он состоит из многих шагов. Сначала вещество тестируют в лабораториях, потом на лабораторных животных, далее идут клинические исследования на людях, состоящие из множества фаз.

После истории с печально известным препаратом талидомид клиническое тестирование приобрело именно такой вид, какой оно имеет сейчас. В конце 1950-х годов в Германии этот препарат впервые был выпущен на рынок, а уже в начале 1960-х он был запрещен. Препарат был разработан для беременных женщин для снятия стресса и улучшения сна. Выяснилось, что талидомид обладает тератогенным эффектом, то есть влияет на развитие плода. В результате употребления этого препарата рождались дети с дефектами конечностей или вообще без них. Позднее, в 1980-х годах он был разрешен в США для лечения лепры (проказы). В химиотерапии при лечении рака та же самая ситуация: химиотерапия негативно влияет на все в организме, но в первую очередь она убивает рак. Талидомид, видимо, показал эффективность в отношении лепры, и еще, насколько известно, в 2006 году его использовали в США для лечения рака кожи.

Или, например, другое соединение, которое компания Bayer выпустила без должных клинических исследований в конце XIX века как лекарство от кашля на замену морфину. Сначала это вещество даже добавляли в препараты для детей, но потом выяснилось, что оно вызывает зависимость и в печени распадается на морфин. Называлось соединение героин.

Еще один пример, связанный с паллиативным влиянием правильных клинических исследований вещества. Силденафил был синтезирован для увеличения коронарного (сердечного) кровотока и лечения ишемической болезни сердца. На стадии клинического тестирования выяснилось, что оно практически не влияет на коронарный кровоток, зато улучшает кровообращение в области органов малого таза и повышает потенцию. Теперь это вещество известно как виагра.

Иногда идеи отдельных людей вносят в развитии драг-дизайна гораздо больше, чем все проверенные методы. Таких людей принято называть драг-хантерами, то есть «охотниками на лекарства». Один из них, Джеймс Блейк, исследовал способ понижения артериального давления. Известно, что адреналин регулирует артериальное давление. Блейк высказал идею, что можно создать молекулу, похожую на адреналин, связывающуюся с адреналиновым рецептором, но не обладающую активностью адреналина. В результате был получен пропранолол, более известный как анаприлин. Это вещество помогает миллионам людей каждый день.

Подобная ситуация с этим же человеком произошла, когда он исследовал гистаминовые рецепторы. В итоге был синтезирован циметидин (более известный как тагамет) - лекарство от язвенной болезни желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. Исследования таких ученых показали, насколько важно уделять внимание структуре потенциальных соединений, а также структуре мишеней на этом фоне. Огромное развитие получили методы компьютерного моделирования молекул. Конечно, можно сократить и стоимость разработки лекарства, и уменьшить время разработки, но на сегодня невозможно создать препарат, чтобы вообще не замарать руки мокрым экспериментом в лаборатории.

Наиболее используемые методы молекулярного моделирования в драг-дизайне - это непосредственно моделирование 3D-структуры молекул, дизайн лекарств de nova (то есть «с нуля»), моделирование связывания лиганд с мишенью, а также виртуальный скрининг.

Допустим, мы знаем мишень и хорошо знакомы со структурами лигандов, например структурами адреналина, и можем синтезировать молекулу, похожую на известный лиганд, но не обладающую ненужными нам свойствами. Адреналин, связываясь с адреналиновыми рецепторами, активируется. Нужно создать пропранолол, который не будет активировать их. Почему? Потому что мы знаем секрет: структура химического соединения определяет его свойства. Существует несколько групп методов, которые направлены на моделирование лигандов, основываясь на структуре известных лигандов: например, методы определения похожести молекулы и методы количественной связи между структурой и активностью.

Если мы знаем структуру какой-то мишени, то есть взаимное расположение атомов в молекуле, мы можем смоделировать связывания какого-нибудь потенциального лиганда с этой мишенью. Такой эксперимент называется «молекулярный докинг», то есть «молекулярная стыковка». Если мы смоделируем много вариантов взаимодействия одной и той же мишени со многим лигандами, так мы проведем виртуальный скрининг. Даже если структура мишени неизвестна, можно ее смоделировать при условии, что есть структура белка, который похож на мишень.

Драг-дизайн не единственный подход к разработке лекарств или, если быть точнее, не единственный успешный подход. Иногда лекарство открывают как звезды, планеты или острова. Такой подход называется «драг-дискавери» («открытие лекарства»). В рамках этого подхода тоже тестируют соединение на определенную активность в отношении определенных мишеней. Обычно речь идет о тестировании соединений из биологических объектов. Пример взаимодействия драг-дизайна и драг-дискавери - соединение мидостаурин. Изначально оно было выделено из бактерий, а потом химически модифицировано. Сегодня оно проходит клинические испытания, предполагается, что мидостаурин поможет в лечении лейкоза и мастоцитоза.

Еще 50 лет назад многие болезни казались неизлечимыми. Но именно с использованием драг-дизайна были разработаны лекарства, которые сегодня помогают бороться с этими заболеваниями. Вероятно, развитие драг-дизайна поможет впоследствии победить такие болезни, как рак, СПИД или болезнь Альцгеймера.

Расшифровку подготовила Дарья Сапрыкина