Признаки аллергии на лекарства. Аллергия на лекарственные препараты. Аллергические реакции проявляются в виде

Плод генетически, а следовательно и иммунологически, чужероден организму матери из-за наличия в его геноме отцовских генов. Таким образом, он фактически представляет аллотрансплантат, который в соответствии с законами иммунологии должен быть отторгнут. Однако сам факт существования плацентарных животных свидетельствует о том, что в данном случае непреложные законы иммунологии каким-то образом удается обойти. Более того, судя по осложнениям, возникающим при беременности сингенным плодом (такое возможно в экспериментах с генетически чистыми линиями животных), генетические различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию беременности.
Различия между матерью и плодом по генам гистосовместимости играют важную роль, о чем свидетельствуют данные о зависимости размера плаценты от степени таких различий. При развитии сингенного плода плацента имеет минимальный объем, по мере усиления различий по генам гистосовместимости ее размер увеличивается, а при предварительной иммунизации самки антигенами полового партнера размер плаценты плода превышают нормальный.
Предположение о слабой экспрессии в тканях плода антигенов гистосовместимости в силу «иммунологической незрелости» было довольно быстро отвергнуто, поскольку обнаружено, что в тканях плода антигены MHC экспрессируются уже на ранних стадиях эмбриогенеза. В конечном счете общепринятым стало представление о плоде как своеобразном иммунологически привилегированном органе. Природа этой привилегированности до сих пор до конца не раскрыта, но очевидно, что она совершенно уникальна, хотя и полностью вписывается в известные иммунологические закономерности. В значительной степени привилегированное положение плода обусловлено структурой плаценты и наличием или отсутствием в ней иммунологически значимыми факторов (рис. 4.19).
Особенности экспрессии антигенов гистосовместимости в трофобласте
Одним из важнейших механизмов защиты плода от атак со стороны иммунной системы матери признают наличие барьера в виде трофобласта (части плаценты, относящейся к организму плода), не экспрессирующего молекулы MHC. Отсутствие в нем молекул MHC-II не вызывает удивления, поскольку их тканевое распределение ограничено. Однако молекулы MHC-I экспресируются всеми ядросодержащими клетками организма, и их отсутствие на клетках трофобласта привлекает особое внимание.

Рис. 4.19. Факторы, противостоящие отторжению плода, в оболочках плаценты. Схематично представлена локализация в различных слоях плаценты факторов, предотвращающих развитие реакции отторжения плода как аллотрансплантата

Молекулы MHC-I - HLA-A и HLA-B отсутствуют на клетках внешней оболочки - синцитиотрофобласта, а также на клетках ворсинчатого цито- тотрофобласта. Молекулы HLA-C на клетках трофобласта экспрессируются. Биологический смысл этого «исключения из правила» пока неясен. В трофобласте выявлены особенности транспорта цитозольных пептидов, препятствующие их встраиванию в молекулы MHC, без чего невозможно формирование стабильной молекулы MHC-I. Таким образом, механизмы, препятствующие экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта, связаны с посттранскрипционным уровнем формирования макромолекул. Показано, что экспрессия молекул MHC-I на клетках трофобласта блокирована настолько надежно, что не индуцируется даже при действии интер- феронов.
В то же время на клетках цитотрофобласта, особенно ворсинчатого, выявлены «неклассические» молекулы MHC-I, относимые к подклассу Ib - HLA-E и HLA-G, в меньшей степени - HLA-F. Для этих молекул характерен ограниченный полиморфизм и, по-видимому, они не участвуют в презентации антигенов. Зато их распознают ингибиторные молекулы NK-клеток, а также у5Т-клеток и некоторых других лимфоцитов: молекулу HLA-G распознают рецепторы LILRB1, а HLA-E - рецетпоры CD94/NKG. Распознавание обусловливает генерацию сигналов, блокирующих цитолитическую активность лимфоцитов и другие проявления их активности. В результате альтернативного сплайсинга формируется несколько изоформ молекул HLA-G; изоформы 1-4 связаны с мембранами, изоформы 5-7 сек- ретируются в среду и также выявляются в плаценте. Спектр клеток трофобласта, вырабатывающих растворимую форму HLA-G, шире спектра клеток,

экспрессирующих мембранную форму этой молекулы. Как мембранные, так и растворимые (особенно G5) изоформы молекулы HLA-G способны блокировать активность лимфоцитов, несущих соответствующие рецепторы, прежде всего естественных киллеров. Зарегистрировано подавление под влиянием HLA-G способности цитотоксических лимфоцитов секретиро- вать IFNy и усиливать секрецию TGFp.
Таким образом, важный механизм, предотвращающий отторжение плода как аллогенного трансплантата - особый характер экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта (отсутствие экспрессии классических молекул MHC, представляющих антигенный пептид, и экспрессия или секреция молекул, блокирующих активность естественных киллеров), что предотвращает сенсибилизацию организма матери антигенами плода и обеспечивает блокаду естественных киллеров.
Тем не менее, есть многочисленные свидетельства того, что до иммунной системы матери доходят иммуногенные сигналы от плода, о чем свидетельствует накопление в сыворотке рожавших женщин антител против HLA и других антигенов плодов, причем уровень и разнообразие этих антител возрастает с увеличением числа беременностей. Признаки сенсибилизации к антигенам плода проявляются и на Т-клеточном уровне. Однако эта сенсибилизация в норме не приводит к развитию реакции отторжения. Это обусловливает необходимость рассмотрения состояния различных звеньев иммунной системы матери, а также околоплодных оболочек - как материнских, так и плодных. Нет сомнений, что некоторые особенности иммунологической реактивности матери обусловлены эндокринными перестройками. Прогестерон, хорионический гонадоторопин и другие гормоны, уровень которых повышается при беременности, способствуют сдерживанию реакций, направленных на отторжение плода, однако эффект гормонов явно недостаточен для сохранения беременности MHC-несовместимым плодом, и большинство факторов сдерживания формируется в процессе морфогенеза плаценты в соответствии с законами функционирования и регуляции иммунной системы.
Клетки врожденного иммунитета в плаценте
Макрофаги присутствуют в плодных и материнских компонентах плаценты. На долю этих клеток приходится 10-20% лейкоцитов, содержащихся в децидуальной оболочке, где выявляют активированные формы макрофагов, однако синтез ими провоспалительных цитокинов IL-1, TNFa, IL-6, IL-8 ограничен. Эти цитокины имеют несомненные потенции к повреждению и отторжению плода. Они играют ключевую роль в нарушении беременности, вызванной инфекциями.
Дендритные клетки присутствуют в материнской части плаценты. Они представлены незрелыми и зрелыми миелоидными дендритными клетками. Преобладающий функциональный вариант - клетки DC2-rarn, ответственные за индукцию анергии Т-лимфоцитов. На дендритных клетках, как и на макрофагах, обнаружены молекулы ILT2 и ILT4, выступающие в качестве рецепторов молекул HLA-G. Дендритные клетки и макрофаги плаценты активно поглощают клетки неворсинчатого трофобласта, подвергающиеся апоптозу, что рассматривают как этап индукции иммунологической толерантности матери к антигенам плода, унаследованным от отца. Наконец, для АПК плаценты, прежде всего дендритных, характерен высокий уровень активности индолил-2,3-дезоксигеназы. Как известно, этот фермент катализирует превращение триптофана в N-формилкинуренин, который затем превращается в кинуренин. При этом формируется микроокружение, дефицитное по триптофану, - аминокислоте, лимитирующей биосинтез белка. Такое микроокружение характерно для участков локальной иммуносупрессии.
Содержание NK-клеток в децидуальной оболочке достигает 20-30% от числа клеток костномозгового происхождения. Практически всю популяцию образуют NK-клетки фенотипа CD56bright CD16-. Иногда их выделяют в особую субпопуляцию маточных NK-клеток (uNK). Выше уже было отмечено (см. раздел 2.4.1), что клетки с таким фенотипом активно секретируют цитокины, прежде всего IFNy, но обладают ограниченной цитолитической активностью. Проявлению активности естественных киллеров способствует экспрессия на клетках плода и трофобласта стрессорных молекул MICA и MICB, служащих индукторами активации NK-клеток, при отсутствии на них классических молекул MHC-I. Однако активность NK-клеток в трофобласте блокируется неклассическими молекулами HLA-G и HLA-E, экспрессируемыми клетками трофобласта, а также растворимыми формами этих молекул. Аналогичной, хотя и менее выраженной функцией обладают у5Т-клетки, содержание которых в трофобласте существенно повышено (до 25% против 2-3% в кровотоке). Однако роль у8Т-, как и NKT-клеток, в плаценте связана, скорее всего, со сдерживанием реакции отторжения, поскольку этим клеткам свойственна регуляторная функция, активно проявляемая ими в слизистых оболочках.
Особенности дифференцировки Т-клеток в организме беременных и в плаценте
Содержание Т-лимфоцитов в децидуальной оболочке достаточно высоко в начальный период после ее формирования, но к концу беременности их содержание снижается до 5-8% от числа клеток костномозгового происхождения. Значительная часть этих клеток (до 30%, против 5-8% в нормальной крови) экспрессирует мембранные молекулы HLA-DR, т.е. находится в активированном состоянии. Т-клетки представлены как CD8+, так и CD4+ лимфоцитами. Несмотря на отсутствие экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта, среди CD8+ Т-лимфоцитов есть клетки, специфичные к антигенам плода, т.е. потенциальные киллеры, способные повредить ткани плода. Их проникновение в плод предотвращается с помощью механизма, проявляющегося при защите иммунологически привилегированных зон (см. выше): клетки трофобласта экспрессируют молекулы семейства TNF, способные индуцировать апоптоз клеток, несущих соответствующие рецепторы. Так, на клетках трофобласта обнаружены молекулы FasL, TRAIL, способные через взаимодействие соответственно с рецепторами Fas- (CD95) и DR-5 вызывать апоптоз эффекторных Т-клеток. Кроме того, активность Т-клеток подавляется в связи с дефицитом триптофана в микроокружении, о формировании которого говорилось выше.
Как известно, субпопуляции хелперных Т-лимфоцитов определяют направление развития иммунного ответа, которое обычно соответствует потребностям организма. При реакции на аллогенный трансплантат (в качестве аналога которого можно рассматривать плод) преобладает их дифференцировка в TM-клетки - продуценты IFNy. При беременности на системном уровне соотношение субпопуляций Т-хелперов изменяется незначительно и при этом выявляют лишь некоторое предпочтение диф- ференцировки в ^2-клетки в ущерб Th1- и ThH-хелперам. В децидуальной оболочке плаценты TW-клеток практически нет (вероятно, вследствие блокады их дифференцировки в региональных лимфатических узлах), тогда как ^2-клетки присутствуют, и их дифференцировка в региональных лимфатических узлах полностью сохранена. О реальной опасности TW-клеток и их продуктов для вынашивания плода свидетельствуют данные экспериментов с введением в плаценту мышей предварительно индуцированных TW-клеток: это приводит к выкидышу. Аналогичное введение ^2-клеток такого эффекта не вызывает. Решающую роль в реализации такого действия TW-клеток играет секретируемый ими IFNy, введение которого само по себе вызывает прерывание беременности.
Уже давно постулировали защитную роль супрессорных клеток, которые должны развиваться или аккумулироваться в плаценте. Данные, напрямую подтверждающие эти представления, получены после открытия естественных регуляторных Т-клеток. Содержание CD4+ CD25 + Foxp3+ клеток (регуляторные Т-лимфоциты) в циркулирующей крови беременных достигает максимума во II триместре беременности. После родов содержание этих клеток уже не отличается от нормы. Содержание функционально активных регуляторных CD4+ CD25+ Foxp3+ Т-клеток возрастает также в децидуальной оболочке, т.е. в зоне непосредственного контакта с тканями плода: на их долю приходится 14% от числа децидуальных CD4+ Т-лимфоцитов (в норме в периферической крови - около 5%). Развитию регуляторных Т-клеток в плаценте способствуют толеро- генные дендритные клетки. При самопроизвольном выкидыше содержание регуляторных T-клеток в плаценте существенно ниже. Накопление в плаценте регуляторных T-лимфоцитов не происходит у мышей, генетически предрасположенных к развитию спонтанных абортов, причем перенос им CD4+ CD25+ Т-клеток от нормальных сингенных животных предотвращает аборты.
Помимо естественных регуляторных клеток иммунопротективную роль в плаценте играют индуцированные (адаптивные) регуляторные Т-лим- фоциты типов Th3 и Tr1. Эти клетки секретируют супрессорные цитокины IL-10 и TGFp, подавляющие активность TM-клеток и их цитокинов. Дополнительную регуляторную роль играют естественные регуляторные Т-клетки типов NKT и у5Т, о которых уже говорилось.
Таким образом, динамика численности субпопуляций Т-лимфоцитов свидетельствует о предотвращении проникновения в плаценту или развития в ней TW-клеток, агрессивных в отношении плода, и накоплении естественных регуляторных клеток, предупреждающих развитие реакции отторжения.

В-клетки, гуморальный иммунитет и система комплемента
Исходное содержание В-клеток в децидуальной оболочке невелико (как и в кровотоке матери). Оно существенно возрастает в процессе беременности, достигая 13% в поздние сроки. Уже упоминалось о разнообразном спектре антител, в том числе направленных против молекул HLA (особенно I класса), - «следа» предшествующих беременностей. Развитию гуморального иммунного ответа, в том числе в зоне контакта матери и плода, способствует наличие ^2-клеток. Полагают, что подобно тому, как это происходит при иммунологических реакциях на аллотрансплантат или опухоль, антитела не только не играют существенной деструктивной роли, но даже предохраняют клетки плода от повреждения факторами клеточного иммунитета.
Широко известный и, возможно, единственный пример повреждающей роли антител, синтезируемых в организме матери и направленных против антигенов плода, - анти^^антитела, вызывающие гемолитическую болезнь новорожденных (см. раздел 4.5.2.1). Пока трудно сказать, почему среди огромного множества антигенов, различных у плода и матери, именно резус-антигены (особенно D) не только оказываются иммуногенными, но и определяют деструктивный эффект гуморального иммунитета. Вероятно, одна из причин - высокая чувствительность эритроцитов, на которых локализуется этот антиген к комплементзависимому лизису. Особое место этого антигена среди эритроцитарных аллоантигенов, по-видимому, обусловлено его наибольшей иммуногенностью.
Систему комплемента, безусловно, нужно рассматривать в ряду потенциальных эффекторных факторов повреждения плода, особенно если учесть синтез антител, способствующих проявлению его активации по классическому пути на клетках плода. Серьезный барьер для транспорта антител и активации комплемента - трофобласт. В клетках трофобласта активно функционирует система контроля и инактивации комплемента: на них повышен уровень экспрессии молекул CD46, CD59, фактора DAF, относящихся к этой системе.
Материал, приведенный выше, свидетельствует о том, что, несмотря на наличие трофобластного барьера, изолирующего MHC-несовместимый плод от иммунной системы матери, существует реальная возможность сенсибилизации матери антигенами плода. Для предотвращения этого в плаценте реализуются разнообразные защитные механизмы, пресекающие развитие иммунных атак. Среди таких механизмов особенно нужно выделить механизмы, направленные против синтеза провоспалительных и TW-цитокинов, способствующих отторжению чужеродных тканей. Напротив, выработка их антагонистов - супрессорных и ^2-цитокинов - поддерживается. Наконец, первостепенную роль в защите плода играет целая система регуляторных Т-клеток, мобилизуемых в зону контакта плода и матки или формирующихся местно. Эти клетки активно блокируют проявления иммунной агрессии против плода.
В результате, хотя при беременности происходят разнообразные иммунные процессы, свидетельствующие о распознавании иммунной системой матери антигенов плода, эти процессы не являются деструктивными. Более того, определенная степень иммунной активации даже благоприятна для поддержания беременности. Среди иммунологических причин выкидышей наряду с факторами, обусловленными тканевой несовместимостью, фигурирует отсутствие или недостаточная выраженность антигенных различий, в первую очередь различий по системе MHC. Акт родов имеет в своей основе (наряду с гормональными) факторы иммунологической природы, в первую очередь, снятие запретов на иммунную реакцию отторжения вследствие быстрого снижения содержания регуляторных Т-клеток. Поэтому в механизме родов определенная роль принадлежит иммунологическим механизмам отторжении несовместимых тканей.

Иммунология беременности – сложнейшая вещь. Около 60 лет назад Питер Медавар открыл парадокс уклонения полуаллогенного плода от материнской иммунологической реакции.

Для его объяснения он предложил три гипотезы:

1. — анатомическое разделение матери и плода;
2. — антигенную незрелость плода;
3. — иммунологическую инертность (толерантность) матери.

В последние годы стало очевидным, что мать и ее плод иммунологически распознают друг друга, и в большинстве случаев возникает толерантность. Более того, а материнский иммунный ответ во время беременности отличается по качеству, беременность не приводит к полному подавлению иммунитета матери.

Ясно, что рост и развитие полуаллогенного зародыша у иммунологически компетентной матери зависят от того, как беременность изменяет механизмы иммунорегуляции. Исторически внимание было направлено только к матери, но в настоящее время известно, что плоды млекопитающих способны внутриутробно формировать иммунный ответ. Взаимосвязь между иммунными системами плода и матери сложна и является областью исследований.

Врожденный и приобретенный иммунитет

Иммунные системы млекопитающих (включая человека) формируют два фундаментальных ответа: ранний (врожденный) и более поздний, специфичный и выраженный приобретенный ответ.

Врожденный ответ иммунной системы — первая линия обороны. Его обеспечивают поверхностные барьеры (иммунитет слизистых оболочек), слюна, слезы, секрет полости носа, пот, макрофаги крови и тканей, натуральные киллеры (НК), эндотелиальные клетки, полиморфноядерные нейтрофилы, система комплемента, дендритные клетки и нормальная микрофлора. Приобретенный иммунитет включает клеточно-опосредованный (Т-лимфоциты) и гуморальный (антитела) ответ. Активация Т- и в дальнейшем В-лимфоцитов важна для развития долговременной иммунологической памяти.

Врожденные иммунные клетки обладают эволюционно сформированными механизмами, которые признают чужеродное происхождение антигена и в течение нескольких часов вырабатывают преходящую защиту, при этом необходимости в молекулах главного комплекса гистосовместимости нет. Взаимодействие эпителиальных клеток с антигенами вызывает выработку цито- и хемокинов, притяжение макрофагов, дендритных клеток и НК. Макрофаги и нейтрофилы захватывают микроорганизм, подвергают его лизису и синтезируют цитокины. НК играют ключевую роль в разрушении клеток, пораженных вирусом. Пораженные эпителиальные клетки приводят к активации комплемента. Компоненты комплемента способны нейтрализовать микроорганизмы посредством «пробивания» отверстий в их мембранах и опсонизации, ускоряющей их фагоцитоз. Компоненты комплемента также способствуют выработке клеток воспаления. Цитокины, выделяемые иммунными клетками, активируют сосудистые эндотелиальные клетки, повышая проницаемость сосудов, и способствуют пенетрации иммунных эффекторных клеток в ткани.

Формирование связи между врожденным и приобретенным иммунным ответом происходит во время представления антигена. Чужеродные белки подвергаются фагоцитозу, внутриклеточной обработке и затем экспрессируются на клеточной поверхности, связанной с главным комплексом гистосовместимости II. Презентирующие клетки обеспечивают формирование решающих вторичных сигналов (через молекулы на поверхности клеток) для соответствующей активации Т-клеток. Наиболее эффективными антигенпрезентирующими клетками считаются дендритные клетки.

Дендритные клетки играют ключевую роль в изменении приобретенного иммунного ответа. Незрелые клетки захватывают антигены, переносят к лимфоузлам и представляют CD4+ Т-лимфоцитам. В активированных Т-лимфоцитах развиваются поверхностные рецепторы для специфичных чужеродных антигенов, и Т-клетки претерпевают клонированную пролиферацию. Цитотоксические (активированные) Т-лимфоциты могут прямо убивать клетки-мишени, экспрессируя вирусные антигены вместе с главным комплексом гистосовместимости I. В отличие от антигенов, представленных в контексте с главным комплексом гистосовместимости II, часть всех клеточных белков экспрессируется на клеточной поверхности всех нормальных клеток в контексте с главным комплексом гистосовместимости I. С помощью этого механизма иммунная система может определять, синтезирует ли клетка самостоятельные белки или изменяется (например, вирусом) для синтеза чужеродных белков.

После активации CD4+ Т-лимфоциты могут формировать иммунный ответ посредством секреции белков (цитокинов), активирующих окружающие клетки. С помощью секреции g-интерферона и ИЛ-2 CD4+ Т-лимфоциты вызывают развитие клеточного иммунного ответа через CD8+ киллерные Т-клетки. Посредством секреции ИЛ-4 и ИЛ-5 CD4+ Т-лимфоциты помогают В-лимфоцитам пролиферировать и дифференцироваться для синтеза иммуноглобулинов (антител). В-лимфоциты, подвергшиеся действию антигена, в первый раз синтезируют IgM. Поскольку аффинность (антитела) повышается, В-лимфоциты претерпевают генетическое перераспределение и могут синтезировать различные антитела. Наиболее специфичной считают подгруппу IgG: они проникают через плаценту и накапливаются у плода.

Развитие иммунитета плода

Врожденные иммунные эффекторные клетки образуются из гемопоэтических клеток-предшественниц, присутствующих в кровяных островках желточного мешка. К 8-й неделе развития эмбриона их источником становится печень плода, а к 20-й неделе эту функцию выполняет его костный мозг.

Макрофагоподобные клетки происходят из желточного мешка на сроке гестации около 4 нед. К 16-й неделе плод имеет то же количество циркулирующих макрофагов, что и взрослый человек, но они менее функциональны. Количество тканевых макрофагов у плода меньше. Незрелые гранулоциты можно обнаружить в селезенке и печени плода к 8-й. НК появляются в печени с 8-й по 13-ю неделю, а комплемент — к 8-й неделе. ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-7 и ИЛ-9 обнаруживают в крови плода на 18-й неделе гестации. Комплемент матери не проникает через плаценту. Система комплемента продолжает созревать после родов, и титр комплемента, обнаруживаемый у взрослых, у ребенка формируется к окончанию первого года жизни. Кожа — один из основных врожденных барьеров — завершает свое развитие на 2-й неделе после рождения.

Клеточный компонент приобретенного иммунитета — Т-лимфоциты образуются из гемопоэтических клеток-предшественниц, которые можно обнаружить в кровяных островках желточного мешка на 8-й неделе гестации. Для дифференцировки в активированные Т-лимфоциты они должны попасть в щитовидную железу- относительно крупный орган плода, единственной функцией которого считают «обучение» и развитие Т-лимфоцитов. После созревания Т-клетки превращаются в CD4- или CD8-лимфоциты (согласно экспрессируемым поверхностным рецепторам). К 16-й неделе тимус содержит Т-лимфоциты в таком же соотношении, как и у взрослых. У новорожденного соотношение CD4 и CD8 Т-лимфоцитов соответствует таковому у взрослых, но у CD4 Т-клетки плода менее эффективно продуцируют g-интерферон.

В-лимфоциты плода впервые обнаруживают в печени на 8-й неделе гестации, и в течение II триместра их продукция происходит главным образом в костном мозге. В-лимфоциты плода в течение II триместра секретируют IgG или IgA, а IgM не секретируются до III триместра. Концентрация IgM в пуповинной крови, превышающая 20 мг/дл, указывает на внутриутробную инфекцию. IgG матери проходят через плаценту уже в конце I триместра, но эффективность транспорта до 30-й недели низкая. Статистически значимый пассивный иммунитет передается плоду таким же образом, и поэтому недоношенные новорожденные не так хорошо защищены материнскими антителами.IgM вследствие их большего размера неспособны проникать через плаценту. Иммуноглобулины IgA, IgD и IgE — материнские, но плод может синтезировать собственные IgA и IgM.

Физиологически новорожденные имеют большее количество нейтрофилов и лимфоцитов. Содержание нейтрофилов снижается к первой неделе жизни, а количество лимфоцитов продолжает расти.Абсолютное количество лимфоцитов у новорожденных выше, чем у взрослых.

Иммунология взаимодействия в системе «мать-плод»

Беременность представляет особую иммунологическую проблему. Эмбрион должен имплантироваться в мииометрии, что позволяит ему получить доступ к материнскому кровообращению для питания и обмена газов. Удержание в материнской матке плода, отличающегося по антигенному составу, в акушерстве имеет первичное значение. Общую картину иммунорегуляции системы «мать-плод» изучают до настоящего времени, но ниже приведено краткое изложение современных знаний.

Первичным местом модуляции материнского ответа в иммунологии беременности служат матка, регионарные лимфоузлы и плацента.НК-опосредованное воспаление требуется для связывания и проникновения оплодотворенной яйцеклетки в стенку матки и раннего развития плаценты. Большое количество супрессорных Т-лимфоцитов, молекул, инактивирующих ранее активированные материнские лимфоциты (CTLA4), и отсутствие В-лимфоцитов обеспечивают необходимое состояние иммунологического покоя и способствуют успешному развитию беременности. Плацента и плодовые оболочки — ключевой барьер в защите растущего плода от микроогранизмов и токсинов, циркулирующих в крови матери. Синцитиотрофобласт, составляющий в плаценте клеточный барьер между кровью плода и матери, не экспрессирует молекулы главного комплекса гистосовместимости I и II. Более глубокие клетки трофобласта не экспрессируют главного комплекса гистосовместимости II. Это позволяет защитить плод от внедрения микроогранизмов и в то же время предотвращает его разрушение.

HLA-G подавляет приобретенные и врожденные иммунные реакции в плаценте и способствует выделению противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10. В крови беременных обнаружены растворимые формы HLA-G. Считают, что HLA-G действуеют через подавление активности НК матки, разрушающих клетки, испытывающие недостаток экспрессии главного комплекса гистосовместимости I.

Иммунологическая система матери во время беременности остается интактной. Во время роста плода мать должна быть способна защитить его и себя от инфекции и чужеродных антигенов. Неспецифические (врожденные)механизмы иммунологической системы (включая фагоцитоз и воспалительный ответ) во время беременности не нарушаются. Специфические (приобретенные) механизмы иммунного ответа (гуморальные и клеточные) также существенно не изменяются. У женщин с пересаженными почками частота отторжения органа во время беременности не изменяется. Количество лейкоцитов также не подвержено статистически значимым изменениям. Относительное количество В- и Т-лимфоцитов остается прежним. То же касается концентрации иммуноглобулинов и реакции на введение вакцин во время беременности.

Основное иммунологическое заболевание, связанное с беременностью, — гемолитическая болезнь новорожденного. Несовместимость по резус-фактору — самое важное из заболевани, связанных с иммунологией беременности.

Гемолитическая болезнь, вторичная по отношению к сенсибилизации, не связанной с резус-фактором, и разрушение лимфоцитов или тромбоцитов, вторичное по отношению к сенсибилизации к специфичным поверхностным антигенам, имеют одинаковый патогенез. Плодовые клеточные антигены поступают в материнский кровоток при рождении и инициируют развитие иммунного ответа. Реакция на эти чужеродные антигены (в первую очередь, на резус-фактор) приводит к возникновению гуморального ответа. Сначала можно определить лишь слабый IgM-ответ. При следующей беременности иммунная система матери развивает ответ, и плазменные клетки памяти секретируют высокоспецифичные IgG. Эти антитела проходят через плаценту и присоединяются к эритроцитам плода, несущим резус-фактор, в результате чего развивается гемолиз и происходит разрушение эритроцитов в селезенке плода, что приводит к выраженной и водянке плода.

Хотя резус-антиген (Rh) — самая важная причина развития анемии у плода, связанная с аллоиммунизацией, другие антигены также участвуют в ее возникновении. Материнский IgG против антигена Келла подавляет эритропоэз в костном мозге плода. АВ0-несовместимость не приводит к развитию статистически значимого иммунного ответа матери на антигены плода. Таким образом, важно учитывать происхождение антигенов, но причина, по которой некоторые из них становятся потенциально патогенными, изучена недостаточно.

По Дж. Хортону и Н. Рэтклиффу (1994), только у плацентарных млекопитающих существуют Ig Е. У самок высших млекопитающих во время беременности регистрируются относительно более высокие титры

Ig Е. Беременность - явление, которое окружено в культуре и искусстве высоким жизнеутверждающим пафосом. Инерция этого общегуманистического отношения к беременности способствовала тому, что в медицине долго бытовало ни на чём не основанное представление о том, что нормальное развитие взаимоотношений матери и плода должно предусматривать полное отсутствие каких бы то ни былоиммунологических конфликтов. Однако биологическая сторона беременности очень прозаична. Плод - ≪аллотрансплантат≫, содержащий унаследованные от отца

Материнскому организму необходимы механизмы, которые бы избирательно обеспечили ослабление иммунной атаки против антигенов эмбриона. Партеногенетическое развитие яйцеклеток у человека прекращается в момент, когда должна начать формироваться плацента. При браках партнеров, очень близких или совпадающих по набору гликопротеидов ГКГС, плацентогенез нарушается. Это свидетельствует о том, что умеренная степень антигенной чужеродности матери и плода необходима для контролируемого конфликта между ними, запускающего процесс образования плаценты.

В связи с этим, анафилактические реакции матери и плода и механизмы ГЗТ считаются важными для самого формирования плаценты, которое, как это ни парадоксально, можно рассматривать, как филогенетическую модификацию механизмов продуктивного воспаления. Один из простейших

механизмов - экранирование эмбриональных антигенов. Плацента представляет собой своего рода колодец, улавливающий определённые виды материнских антител и иммунные комплексы. Почти все медиаторы анафилаксии усиливают тромбообразование, приводящее к отложению фибрина, участвующего в экранировании. Эмбрион формируется в условиях,

благоприятных для развития анафилактических реакций:

При беременности матка, изначально богатая мастоцитами, содержит их еще

больше; особенно много их вблизи эмбриона.

Плацента выделяет в кровь матери гистамин - в местах соприкосновения материнской крови с тканью эмбриона образуется слой вещества, близкий по

своему составу к тромбам. На границе тканей матери и эмбриона протекают

анафилактические реакции, приводящие к образованию микротромбов, экранирующих эмбриональные антигены от иммунной системы матери.

Важной предпосылкой толерантности матери в отношении плода как аллотрансплантата служат уникальные особенности трофобласта. Фетальные клетки трофобласта, контактирующие с материнским

организмом, не экспрессируют полиморфных молекул ГКГК ни I, ни II классов! Экспрессируются лишь ГКГС-G молекулы, не обладающие полиморфизмом. Таким образом, трофобласт не возбуждает реакции

отторжения со стороны Т-клеток, а непоkиморфные ГКГС-G антигены блокируют КIR-рецепторы материнских НК-клеток и не дают им атаковать плод. Т-клетки матери толерантны к ГКГС-G, поскольку эти белки экспрессирует эпителий тимуса.

Дендроцитов в плаценте, практически, нет.

Зато этот орган выделяет ряд иммуносупрессивных сигнальных молекул: α-фетопротеин, ингибиторы сторожевой полисистемы крови, гликопротеидные иммуносупрессоры (В.М. Михайлов, 1984).

Таким образом, ряд механизмов, включая анафилактические, обеспечивает матери толерантность к плоду как аллотрансплантату.

С этой точки зрения аллергические реакции анафилактического типа - лишь сбой в работе системы, экранирующей эмбриональные антигены: система синтеза I Е включается в ответ не на эмбриональный антиген, а на контакт с чужеродным агентом; если процесс этот происходит в тканях с высокой чувствительностью к медиаторам аллергии - возникает гиперэргическая реакция. Нечто общее происходит во взаимоотношениях организма хозяина и опухоли. Еще П. Эрлих указал в 1879 г. на скопление мастоцитов вокруг опухоли. На границе опухолевой и здоровой тканей развиваются анафилакти-

ческие реакции, в результате которых образуются микротромбы, экранирующие опухолевые антигены (которые организм принимает за эмбриональные). Показано, что при увеличении числа тучных клеток рост опухоли усиливается.

Иммунологические взаимоотношения, устанавливающиеся между матерью и ребенком во время беременности, в силу того, что синцитиотрофобласт и базальная децидуальная оболочка находятся в непосредственном контакте, а также в силу того, что происходит постоянное поступление клеток плода в кровоток матери, создают защиту плода и его образований от иммунных механизмов матери, запускаемых антигенами плода отцовского происхождения. Но при некоторых условиях иммунологические механизмы могут стать причиной тяжелых осложнений, приводящих к нарушениям развития или даже к смерти плода. Эта новая глава патологии беременности пока остается предметом исследований, и в настоящее время трудно судить об истинном значении иммунных механизмов в патогенезе различных осложнений беременности.

Согласно современным данным относительно биологии трансплантатов, при беременности должны одновременно включаться как реакции матери, направленные против фетоплацентарных антигенов (реакция хозяин против трансплантата), так и реакции плода, направленные против антигенов матери (реакция трансплантат против хозяина). Случаи осложнений в результате иммунизации организма матери антигенами плода хорошо известны, в то время как неблагоприятные последствия иммунизации плода материнскими антигенами изучены хуже, возможно потому, что иммунная система плода недостаточно развита, а следовательно не способна интенсивно реагировать на поступление через плаценту различных антигенов материнского происхождения. В основе симптомов со стороны организма матери при развитии резус-иммунизации лежат не иммунные механизмы, а такие факторы, как массивные поступления со стороны фетоплацентарного комплекса гонадотропинов или токсичных веществ, рефлексы, исходящие от матки, нарушения фето-плацентарного обмена и др.

Ниже будут рассмотрены только те осложнения беременности, при которых ведущая или вспомогательная роль принадлежит нарушениям иммунного взаимодействия между матерью и плодом, а нарушения, возникающие до зачатия или до имплантации, будут описаны в соответствующих главах.

Гематологические осложнения

К лучше изученным заболеваниям плода, возникающим в результате изоиммунизации матери по отношению к плодным антигенам, относятся нарушения, вызываемые иммунизацией антигенами форменных элементов крови, в частности, эритроцитов. Как отмечалось ранее, трансплацентарный перенос эритроцитов плода начинается уже со 2-го месяца беременности, достигая максимальных значений во время родов. При этом эритроциты плода представляют из себя настоящую антигенную мозаику, потому что у человека известно более 30 систем изоантигенов крови. Материнский организм реагирует на любые антигены эритроцитов плода, которых нет у собственных эритроцитов, вырабатывая специфические антитела, которые в дальнейшем переходят в организм плода и вызывают разрушение эритроцитов плода и иные цитотоксические эффекты в отношении клеток, располагающих общими с эритроцитами плода антигенами. Клиническим выражением этих процессов является гемолитическая болезнь плода и новорожденного.

Иммуногенность эритроцитарных антигенов плода различна. Самые частые и тяжелые нарушения возникают в результате изоиммунизации резус-фактором (в частности, агглютининогеном D) и антигенами системы AB0 (первая группа крови у матери и вторая или третья группа крови у плода). Крайне редко изоиммунизация связана с другими системами эритроцитарных антигенов (Kell-Celano , Duffy , Kidd и др.). Около 99% случаев гемолитической болезни новорожденного обусловлены изоиммунизацией по системам AB0 и резус-фактора.

Изоиммунизация матери к антигенам системы резус-фактора вызывает клинические проявления при первой беременности резус-отрицательным плодом всего лишь примерно в 0,52% случаев. Однако при последующих беременностях тяжесть проявлений постепенно усиливается. Эту особенность связывают со слабой иммуногенностью антигена D, но возможно участие и других модулирующих факторов, поскольку диапазон иммунного ответа матери бывает очень разнообразен. Иногда, примерно в 0,5% случаев, невосприимчивость матери к антигену D объясняют тем фактом, что резус-отрицательная мать, родившаяся от резус-положительной матери, в период внутриутробной жизни вступала в контакт с антигеном D и в результате этого приобрела к нему толерантность. В связи с этим она не реагирует синтезом анти-D-антител при вынашивании резус-положительного плода. Для объяснения многих случаев изосенсибилизации была предложена гипотеза, согласно которой риск сенсибилизации матери к антигену D зависит от групповой совместимости по системе AB0. AB0-несовместимость матери и плода сопровождается быстрым разрушением эритроцитов плода, поступающих в материнский кровоток, естественными агглютининами матери, вследствие чего вероятность сенсибилизации к резус-фактору становится не очень велика. В противоположность этому, в случае совместимости по системе AB0 эритроциты плода дольше сохраняются живыми в кровотоке матери, и только в конце своей жизни, когда начинается их разрушение в селезенке матери, в процессе которого резус-антигены распознаются иммунокомпетентными клетками лимфоидных центров, они становятся иммуногенными. Эта гипотеза основывается на том факте, что анти-D-антитела обнаруживаются в восемь раз чаще после беременности, совместимой по системе AB0, чем при беременности, не совместимой по этой системе.

Лейкоциты плода также проникают через плаценту и, являясь носителями антигенов, стимулируют синтез антилейкоцитарных антител организмом матери. Наличие этих антител после беременности давно отмечено, причем титр их выше, а продолжительность обнаружения в крови дольше после двух и более беременностей. Роль этих антител в развитии патологии пока не известна. Большинство авторов считает, что хотя они и переходят к плоду через плаценту, они не вызывают отрицательных последствий у плода, что подтверждает факт редкости изоиммунной нейтропении у новорожденных. Однако проведенное недавно исследование показало, что частота врожденных пороков у матерей, имеющих HLA-антитела, выше, чем у матерей, у которых они отсутствуют. Высказана мысль, что эти антитела могут неблагоприятно влиять на плод при последующих беременностях.

Учитывая исключительно строгую специфичность антилейкоцитарных антител сыворотки крови матери, в силу которой они распознают несовместимость даже по одному антигену, можно заключить, что наибольшая часть серологически выявляемых лейкоцитарных антигенов по существу являются антигенами гистосовместимости, в связи с чем открывается широкая перспектива исследований изучения совместимости гомотрансплантата.

Сходные наблюдения сделаны и в отношении тромбоцитов плода, проникающих через плаценту в кровоток матери. Они иммуногенны для организма матери и стимулируют синтез антитромбоцитарных антител. Однако эти антитела, несмотря на то, что они проникают в кровоток плода, не поражают тромбоциты плода. Изоиммунная тромбоцитопения плода является очень редким явлением, хотя описаны и случаи тяжелых кровотечений, даже с летальным исходом.

Иммунологический выкидыш

Некоторые авторы высказывают мнение, что некоторые самопроизвольные выкидыши, в частности повторные, являются следствием действия иммунологических факторов, и что в этих случаях выкидыш можно сравнить с явлением отторжения трансплантата. Эта гипотеза подтверждается высоким показателем выявления антитрофобластных антител в крови матери в момент аборта (100% при несостоявшемся выкидыше, 94,1% при неполном выкидыше и 65,2% на следующий день после выкидыша (Монтенегро и др.). Наличие антитрофобластных антител в сыворотке крови Vaglio et al. выявлено серологическим методом и методом гистоиммунофлуоресценции у 1/3 женщин после самопроизвольного выкидыша, причем в некоторых случаях в весьма высоком титре через 5-15 месяцев после последнего выкидыша. Подтверждением роли этих антител в патогенезе выкидышей служит абортивное действие антиплацентарной сыворотки у разных видов животных.

Возникновение иммунного конфликта между матерью и плодом может вызвать выкидыш, поскольку реакция антиген-антитело сопровождается выделением значительного количества гистамина и, возможно, других биологически активных веществ, вызывающих сосудодвигательные изменения и изменение проницаемости плаценты, что выражается, в частности, изменением секреции эстрогенов и ХГ. Несмотря на то, что у женщин с повторными выкидышами уровень гистамина часто невелик, ряд авторов отметили положительный терапевтический эффект от применения антигистаминных препаратов при невынашивании беременности.

Причина иммунологического аборта может иметь эмбриональную или материнскую природу. Развитие плодного яйца нарушается, если трофобласт не защищает его от иммунологической агрессии матери. В некоторых случаях выкидыш представляется результатом ненормальной реакции организма матери на фето-плацентарный аллотрансплантат. По мнению некоторых авторов, женщины, страдающие аллергическими заболеваниями особенно предрасположены к иммунологическому выкидышу. Тем не менее, исследования группы женщин, страдающих аллергическими заболеваниями гуморального типа (сенная лихорадка, пищевые и лекарственные аллергии) не подтвердили эту гипотезу, возможно по причине того, что в обследованную группу были включены и женщины, страдавшие аллергией клеточного типа. После того, как аллергические причины аборта выявить не удалось, причину выкидыша стали относить на счет чрезмерно интенсивного иммунного ответа матери. Хотя отдельными авторами у женщин с привычным невынашиванием беременности и установлена повышенная чувствительность к тканевым антигенам супругов, проявляющаяся более быстрым отторжением ткани мужа по сравнению с тканью других доноров, тем не менее изучение факторов тканевой совместимости лейкоцитов и тромбоцитов не дали однозначных результатов. Кроме того, было установлено, что частой причиной выкидыша являются хромосомные нарушения у зародыша, и иммунные механизмы при этом могут включаться вторично. Исследования показали, что при привычных выкидышах, не сопровождающихся нарушениями кариотипа зародыша, повышенного уровня антител к антигенам отца в крови матери не было.

Наконец, некоторые авторы считают, что иммунный механизм лишь в редких случаях участвует в патогенезе самопроизвольного выкидыша на ранних сроках беременности. Согласно такой точке зрения, иммунные механизмы включаются лишь после того, как трофобласт вступил в тесный контакт с кровообращением матери, а об участии иммунологических факторов в развитии выкидыша на ранних сроках можно говорить только при обнаружении в крови данной женщины очень высокого титра антитрофобластических антител.

Поздний токсикоз беременных

Патогенез токсикоза до сих пор не выяснен, потому что ни одна из многочисленных выдвинутых гипотез не объяснила весь комплекс нарушений, характерных для этого тяжелого осложнения беременности. Был приведен целый ряд аргументов в пользу участия в развитии этого осложнения отдельных иммунных механизмов, однако они недостаточно убедительны. Так, отмечено развитие характерной триады симптомов (протеинурия, отеки, артериальная гипертензия) у беременных с иммунной несовместимостью между матерью и плодом, в частности, по системе резус-фактор. Доказательством участия отдельных иммунных механизмов при позднем токсикозе считались некоторые патоморфологические данные. Так, исследование материнских сосудов плаценты указывает на развитие изменений, очень похожих на те, которые обнаруживают в аллотрансплантате почки после его отторжения: лимфоцитарная инфильтрация и отложение иммуноглобулинов и комплемента вокруг децидуальных сосудов. Исследование последа родильниц, страдавших различными заболеваниями (токсикоз, резус-конфликт и др.) выявило наличие поражений плаценты, характеризующихся усиленным разрастанием эндотелия мелких сосудов как со стороны матери, так и со стороны плода. Поскольку подобные поражения удалось воспроизвести экспериментально путем иммунизации животных к отдельным антигенам, их стали объяснять участием иммунных факторов. Однако интерпретацию этих данных следует проводить с большой осторожностью, так как специфичность их может быть не очень велика.

В ряде исследований было выявлено наличие антиплацентарных антител в крови женщин, страдающих токсикозом, причем частота этого явления колеблется от 4,7% (Pozzi) до 77% (Wagner et al.). Некоторые авторы не смогли обнаружить таких антител в сыворотке крови беременных при токсикозе. Кроме того, проведенные исследования показали, что наличие антител вовсе не является неоспоримым доказательством участия иммунных механизмов в развитии аутоиммунных заболеваний, что следует учитывать при интерпретации роли антиплацентарных антител в патогенезе токсикоза.

Экспериментальными исследованиями с применением гетерологической антиплацентарной сыворотки было доказано, что послед содержит общие с другими органами, в основном с почками и печенью, антигены. В связи с этим введение животным антиплацентарных сывороток вызывает наряду с поражением последа развитие менее тяжелых изменений в других органах. Эти экспериментальные данные были подтверждены при обследовании беременных, страдавших поздним токсикозом, у которых реакция связывания комплемента с антигенами таких органов, как плацента, почки, печень, легкие наблюдается в 2-3 раза чаще, чем в норме. На основе этих данных утверждают, что при токсикозе антиплацентарные антитела способствуют поражению перекрестно реагирующих с антигенами плаценты органов, в частности, почек (в основном базальной мембраны клубочков). Впрочем, исследования поражения почек при токсикозе проводятся уже давно.

В заключение, можно сказать, что современные данные наводят мысль об участии иммунных факторов в развитии позднего токсикоза, однако для точной оценки их роли в развитии этого состояния в настоящее время данных пока недостаточно.

Болезнь недоразвития (Runt disease)

Этот экспериментальный синдром был создан введением незрелому плоду или новорожденному иммунокомпетентных аллогенных клеток взрослого донора, отличных от донора антигенами главного комплекса тканевой совместимости. Введенные реципиенту клетки вызывают внутриутробную смерть и изгнание плода. При этом у новорожденного обнаруживают целый комплекс изменений, как то: недоразвитие, понос, повреждения кожи и шерсти, первоначальная гипертрофия, а затем полная инволюция лимфоидной системы, очаги некроза в печени, селезенке, вилочковой железе. Введение лимфоцитов отцовской линии взрослым гибридным мышам первого поколения вызывает развитие иммунодефицита. Болезнь недоразвития со своими различными вариантами является характерным примером реакции трансплантата против хозяина, когда способные на иммунную реакцию клетки вводятся в чужой организм, неспособный защититься от такой агрессии.

В рамках недавно проведенных исследований удалось вызвать развитие такого синдрома у 57% детенышей самок крыс, сенсибилизированных до беременности к отцовским тканевым антигенам. Сенсибилизацию проводили либо введением лимфоидных клеток после применения циклофосфамида, либо кожным трансплантатом, причем в обоих видах эксперимента ткань для трансплантата брали у животных той линии, с которой в дальнейшем проводилась случка, и которые отличались от матери по антигенам главного комплекса гистосовместимости. Наиболее тяжелые для крысят последствия наблюдались тогда, когда иммунизация матери проводилась за неделю до случки, с таким расчетом, чтобы максимальная сенсибилизация совпала как можно точнее с имплантацией бластоцист. Трансплантаты аллогенных лимфоидных клеток сильнее индуцировали гуморальный иммунитет, чем пересаженная кожа. При этом коэффициент частоты болезни недоразвитости находился в зависимости от численности пересаженных иммунокомпетентных клеток.

В нормальных условиях болезнь недоразвитости не развивается, вероятно, по причине способности плода к сроку родов разрушать, не сенсибилизируясь, небольшое количество лимфоцитов матери, проникающих через плацентарный барьер. Об этом говорит и тот факт, что у страдающих лейкозом беременных, новорожденные лейкозом не страдают, несмотря на то, что меченые лейкоциты матери обнаруживаются в плаценте и в крови пуповины. Плод разрушает лимфоциты матери. Тем не менее, согласно результатам недавно проведенных исследований, в отдельных случаях нельзя исключить развитие болезни у детей. Так, были отмечены случаи развития болезни недоразвитости при попытке лечения иммунодефицитов у грудных детей с дисплазией вилочковой железы и другими нарушениями, которым проводились пересадка костного мозга, трансфузия лейкоцитарной массы, а также переливание эритроцитарной массы без удаления из нее лейкоцитов в тяжелых случаях резус-сенсибилизации. Однако часто на данную патологию без достаточных оснований и "списывали" необъяснимые случаи летальных исходов у грудных детей, страдающих лимфоцитарным химеризмом, поражениями кожи и лимфоидных органов, а также некоторые случаи выкидышей, антенатальной смерти плода и гипотрофии плода.

В заключение нужно сказать, что роль иммунных механизмов в патогенезе отдельных осложнений беременности пока недостаточно выяснена. И если при некоторых патологических состояниях, таких как изоиммунизация матери к эритроцитарным антигенам, в частности к агглютининогену D, участие иммунных механизмов точно установлено, то этого нельзя сказать о выкидыше и позднем токсикозе, где можно говорить в основном о гипотезах. Уточнение роли нарушений иммунных взаимоотношений матери и плода в патогенезе тех или иных осложнений беременности станет возможным только после подробного выяснения механизмов, защищающих фето-плацентарный трансплантат.

Функциональная система мать - плод

От плода в различные периоды внутриутробного развития исходят многочисленные сигналы, посылаемые через различные системы его организма, которые воспринимаются соответствующими системами матери и под влиянием которых изменяется деятельность многих органов и функциональных систем материнского организма.

Вся деятельность организма женщины во время беременности должна быть направлена на максимальное обеспечение нормального развития плода и поддержание необходимых условий, обеспечивающих развитие плода по заданному генетическому плану.

Ведущее значение в осуществлении восприятий импульсов, поступающих в материнский организм от плода, принадлежит нервной системе; При беременности нервные окончания матки (рецепторы) первыми начинают реагировать на многочисленные раздражения; поступающие от растущего плодного яйца.

Наибольшие изменения во время беременности претерпевает центральная нервная система (ЦНС). Начиная со второй половины беременности происходит прогрессирующее усиление тормозного процесса в Коре головного мозга, которое достигает своего максимума к моменту родов

При появлении различных стрессовых ситуаций (страх, волнения, сильные переживания и пр.) в ЦНС беременной могут возникать другие очаги стойких возбуждений, что ослабляет действие доминанты беременности. А это в свою очередь нередко приводит к патологическому течению беременности и нарушениям развития плода. Именно поэтому всем беременным женщинам необходимо по возможности создавать оптимальные условия психического покоя как на работе, так и в домашних условиях.

Наряду с изменениями в ЦНС большие изменения во время беременности происходят в эндокринном аппарате женщины.

В течение первых 4 мес беременности в яичнике функционирует желтое тело, которое вырабатывает большое количество прогестерона, а также эстрогенов. Прогестерон способствует накоплению в децидуальной оболочке необходимых питательных веществ, ферментов и других важных веществ, необходимых для правильного развития эмбриона и плода. Кроме того, прогестерон расслабляет матку и тем самым предотвращает нежелательное воздействие на нее сокращающих веществ. После 4 мес в связи с обратным развитием желтого тела задача продукции прогестерона переходит к плаценте.

Большое значение в осуществление физиологических взаимоотношение системы мать - плод имеют изменения обмена веществ, наблюдаемые при беременности. Не существует ни одного вида обмена веществ, который бы в той или иной мере не изменялся во время беременности. Изменения белкового обмена характеризуются накоплением в организме беременной белковых веществ, которые являются пластическим материалом для построения тканей и органов плода. Накопление белковых веществ в материнском организме необходимо в основном для роста и развития матки и молочных желез - органов, которые во время беременности достигают наибольшего развития.

Значительным изменениям подвергается и обмен жиров. Отмечается повышенное отложение жира на бедрах, животе, в области молочных желез. В крови беременных отмечается увеличение концентрации нейтрального жира и холестерина. В крови плода липидов содержится в 1½-3 раза меньше, чем в крови матери. Накопление жиров в организме матери и плода необходимо для создания запасов энергии. Расход энергии особенно велик в родах.

Существенные изменения происходят и в обмене углеводов. Углеводы (в основном в виде гликогена) в повышенных количествах откладываются в печени матери и плода, в плаценте, в матке. Из организма матери углеводы (в основном в виде глюкозы) переходят к плоду. Глюкоза необходима плоду прежде всего для поддержания процессов так называемого анаэробного гликолиза - специфического процесса существования плода.

Существенные изменения происходят в водном и минеральном обмене во время беременности. Беременность сопровождается выраженной задержкой жидкости в организме женщины.

Повышенное количество жидкости жизненно необходимо плоду. Водная среда играет важнейшую роль в трансплацентарном переходе всех питательных веществ от матери к плоду и в выведении из организма плода продуктов обмена веществ. Вода необходима для образования амниотической жидкости. Большое количество воды содержится в организме плода и в плаценте.

Значительные изменения претерпевает электролитный обмен при беременности. В процессе развития плода возрастают его потребности в солях кальция, калия, фосфора, магния и железа. Соли кальция и фосфора необходимы плоду для построения скелета и других тканей. При дефиците этих солей в материнском организме у беременной начинают расходоваться депо этих соединении, что проявляется разрушением скелета и зубов. Соли фосфора, крометого, необходимы для построения нервной системы плода.

Во время беременности расходуется значительное количество железа, что связано с процессами синтеза гемоглобина у плода. Уменьшение содержания солей железа в материнском организме сопровождается развитием во время беременности железодефицитной анемии.

Большое значение для установления правильных взаимоотношений системы мать - плод имеет обмен витаминов. Витамины необходимы для физиологического течения беременности, правильного роста и развития плода, подготовки к родам и для дальнейшего развития новорожденного. Во время беременности средняя суточная потребность почти во всех витаминах возрастает в 2 раза и более. Поэтому для поддержания витаминного баланса на должном уровне во время беременности необходимо обеспечить повышенное поступление витаминов с пищей, а также в виде лечебных препаратов.

При беременности повышается нагрузка на все органы и системы материнского организма. Происходят выраженные сдвиги со стороны дыхательной, сердечнососудистой, пищеварительной и выделительной системы материнского организма. Эти изменения имеют физиологический характер и направлены на удовлетворение растущих потребностей плода.

Начиная с первого триместра беременности наблюдается увеличение минутного объема дыхания. А это в свою очередь обусловливает лучшее снабжение плода кислородом.

Существенным физиологическим изменениям подвергается и функция сердечнососудистой системы во время беременности. Начиная с первого триместра происходит заметное увеличение объема циркулирующей крови

Эти изменения сердечной деятельности беременной обеспечивают правильное функционирование маточно-плацентарного кровообращения и потребности растущего плода в кислороде и необходимых питательных веществах.

Во время беременности наблюдаются многообразные изменения со стороны пищеварительной системы, обеспечивающей непрерывное поступление в организм плода необходимых ему веществ.

Это касается прежде всего печени. Нормально развивающаяся беременность предъявляет повышенные требования к этому органу, поскольку растущий плод нуждается во все возрастающем количестве питательных веществ. В то же время от плода к матери поступают продукты его обмена, которые выводятся затем через материнский организм

Определенное напряжение во время беременности испытывает выделительная система матери. Снижается тонус мочевыводящих путей, возрастает емкость мочевого пузыря, что связано с воздействием прогестерона желтого тела, а затем и плаценты. Изменяется и функциональная активность почек, отмечается возрастание клубочковой фильтрации на 40-50% по сравнению с таковой у небеременных женщин. Усиленная функция почек способствует повышенному выделению с мочой продуктов обмена не только матери, но и плода.

Особого внимания во время беременности заслуживает иммунная система, поскольку возникшие изменения способствуют удержанию в матке гомотрансплантата (плод). Современными исследованиями установлено, что антигенная активность плода возникает постепенно.

Установлено, что все иммунные системы материнского организма находятся в состоянии некоторого торможения.

Иммунологические взаимоотношения между организмами плода и матери достигают такой выраженности, что зрелый и доношенный плод начинает изгоняться из матки в результате развития маточных сокращений.

До настоящего времени мы в основном рассматривали изменения, которые возникают в организме матери при беременности и которые в той или иной степени оказывают свое воздействие на плод.