Клетки-макрофаги: развитие, распространение, функции и заболевания. Антигенпрезентирующие клетки — макрофаги и тучные клетки Единственным источником антител в организме являются макрофаги

К клеткам системы макрофагов относятся:

клетки Купфера печени;

Все эти клетки обладают общими свойствами, что позволяет объединить их в физиологическую систему:

Образование макрофагов происходит в несколько этапов:

стволовая клетка;

монобласт;

промоноцит;

моноцит костного мозга;

моноцит периферической крови;

тканевой макрофаг.

Клетки системы макрофагов участвуют в иммунных процессах организма, например, для развития направленного иммунного ответа необходимо первичное взаимодействие антигена с макрофагом. Макрофаг перерабатывает антиген в иммуногенную форму, затем он контактирует с лимфоцитами, приводя к их иммунной стимуляции. В целом иммунный ответ возникает после многоэтапного взаимодействия макрофагов с Г- и В-лимфоцитами

Система макрофагов (system macrophagorum) - совокупность клеток моноцитарного ростка миелопоэза, способных к фагоцитозу, которая участвует в формировании иммунитета и в поддержании постоянства внутренней среды организма (синонимы — аппарат ретикулоэндотелиальный, система мононуклеарных фагоцитов).

Органами концентрации клеток ретикулоэндотелиальной системы являются костных мозг, селезенка, лимфатические узлы. Системой макрофагов эта совокупность клеток названа потому, что основными ее элементами являются гистиоциты.

К клеткам системы макрофагов относятся:

• ретикулярные и эндотелиальные клетки печени, селезенки, костного мозга, лимфатических узлов;
• клетки Купфера печени;
• макрофаги – гистиоциты рыхлой соединительной ткани;
• клетки адвентиции кровеносных и крупных лимфатических сосудов.

Все эти клетки обладают общими свойствами, что позволяет объединить их в физиологическую систему:

• способность поглощать взвешенные в крови вещества;
• способность к фагоцитозу – процессу захватывания и переваривания возбудителей инфекционных заболеваний и отмерших клеток;
• участие в кроветворении двумя путями – разрушение отживших кровяных клеток с использованием продуктов их разрушения; образование кровяных клеток, материнской клеткой для которых является ретикулярная клетка (островки кроветворения образуются вокруг центрального макрофага, который организует эритропоэз эритробластического островка);
• участие в реакциях иммунитета посредством образования антител в клеточных производных ретикулоэндотелиальной системы;
• обменная функция – участие макрофагов в обмене железа.

Образование макрофагов происходит в несколько этапов:

• стволовая клетка;
• монобласт;
• промоноцит;
• моноцит костного мозга;
• моноцит периферической крови;
• тканевой макрофаг.

Из костного мозга клетки выходят на стадии моноцитов или промоноцитов, а затем циркулируют в крови в течение 36 часов.

Макрофаги тканей и серозных полостей имеют практически сферическую форму, складчатую поверхность, в цитоплазме имеется большое количество пищеварительных вакуолей — лизосом и фаголизосом. Внутри лизосом находятся гидролитические ферменты, благодаря которым осуществляется переваривание поглощенных веществ. Макрофаги помимо прочего являются секреторными клетками и выделяют лизоцим, эластазу, коллагеназу, факторы комплемента С2, С3, С4, С5, активаторы плазминогена, интерферон.

Клетки системы макрофагов участвуют в иммунных процессах организма, например, для развития направленного иммунного ответа необходимо первичное взаимодействие антигена с макрофагом. Макрофаг перерабатывает антиген в иммуногенную форму, затем он контактирует с лимфоцитами, приводя к их иммунной стимуляции. В целом иммунный ответ возникает после многоэтапного взаимодействия макрофагов с Г- и В-лимфоцитами.

6591 0

Основная роль в развитии и поддержании хронического воспа­ления принадлежит системе фагоцитирующих макрофагов (это понятие заменило широко применявшийся ранее, но по существу недостаточно обоснованный термин «ретикулоэндотелиальная система»). Основная клетка этой системы—макрофаг, развив­шийся из моноцита крови. Моноциты, происходящие из стволовой клетки костного мозга, поступают вначале в периферическую кровь, а из нее в ткани, где под влиянием различных местных стимулов превращаются в макрофаги.

Последние имеют чрезвы­чайно большое значение в осуществлении адаптивных реакций организма — иммунных, воспалительных и репаративных. Участию в подобных реакциях способствуют такие биологические свойства макрофагов, как способность мигрировать в очаги воспаления, возможность быстрого и стойкого увеличения продукции клеток костным мозгом, активный фагоцитоз чужеродного материала с быстрым расщеплением последнего, активация под действием чужеродных стимулов, секреция ряда биологически активных ве­ществ, способность «обрабатывать» проникший в организм анти­ген с последующей индукцией иммунного процесса.

Принципиально важно также, что макрофаги являются долгоживущими клет­ками, способными длительно функционировать в воспаленных тканях. Существенно, что они способны пролиферировать в очагах воспаления; при этом возможна трансформация макрофагов в эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки.

Не обладая иммунологической специфичностью (как Т- и В-лимфоциты), макрофаг действует в качестве неспецифической вспомогательной клетки, обладающей уникальной способностью не только захватывать антиген, но и обрабатывать его так, что последующее распознавание этого антигена лимфоцитами значи­тельно облегчается. Этот этап особенно необходим для активации Т-лимфоцитов (для развития иммунных реакций замедленного типа и для продукции антител к тимусзависимым антигенам).

Кроме участия в иммунных реакциях за счет предварительной обработки антигена и его последующего «представления» лимфоцитам, макрофаги осуществляют защитные функции и более не­посредственно, уничтожая некоторые микроорганизмы, грибы и клетки опухолей.

Таким образом, при ревматических заболеваниях в клеточных реакциях иммунного воспаления участвуют не только специфически иммунизированные лимфоциты, но и не имеющие иммунологической специфичности моноциты и макрофаги.

Эти клетки привлекаются моноцитарными хемотаксическими веществами, вырабатываемыми в очагах воспаления. К ним отно­сятся С5а, частично денатурированные белки, калликреин, активатор плазминогена, основные белки из лизосом нейтрофилов Т-лимфоциты вырабатывают подобный фактор при контакте ее специфическим антигеном, В-лимфоциты — с иммунными комп­лексами.

Кроме того, лимфоциты продуцируют также факторы угнетающие миграцию макрофагов (т. е. фиксирующие их в очаге воспаления) и активирующие их функцию. В воспалительных оча­гах в отличие от нормальных условий наблюдаются митозы мак­рофагов и таким образом количество этих клеток нарастает также за счет местной пролиферации.

Значение макрофагов в поддержании воспалительного процесса определяется рассматриваемыми ниже противовоспалительными агентами, освобождаемыми из этих клеток.

1. Простагландины.

2. Лизосомные ферменты (в частности, при фагоцитозе комп­лексов антиген — антитело, причем клетка при их выделении не разрушается).

3. Нейтральные протеазы (активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза). В норме их количество ничтожно, но при чужерод­ной стимуляции (при фагоцитозе) продукция данных ферментов индуцируется и они выделяются в значительных количествах. Продукция нейтральных протеаз угнетается ингибиторами белко­вого синтеза, в том числе глюкокортикостероидами. Выработка активатора плазминогена и коллагеназы стимулируется также факторами, секретируемыми активированными лимфоцитами.

4. Фосфолипаза Аз, освобождающая из более сложных комп­лексов арахидоновую кислоту — основной предшественник простагландинов. Активность этого фермента тормозится глюкокортико­стероидами.

5. Фактор, стимулирующий освобождение из костей как мине­ральных солей, так и органической основы костного матрикса. Этот фактор реализует свое влияние на костную ткань за счет прямого воздействия, не требуя присутствия остеокластов.

6. Ряд компонентов комплемента, которые активно синтезиру­ются и выделяются макрофагами: С3, С4, С2 и, по-видимому, так­же С1 и фактор В, необходимый для альтернативного пути активирования комплемента. Синтез этих компонентов повышается при активировании макрофагов и тормозится ингибиторами бел­кового синтеза.

7. Интерлейкин-1, который является типичным представителем цитокинов — биологически активных веществ полипептидной при­роды, вырабатываемых клетками (прежде всего клетками иммун­ной системы). В зависимости от источников продукции этих ве­ществ (лимфоциты или моноциты) нередко применяются терми­ны «лимфокины» и «монокины». Название «интерлейкин» с соответствующим номером используется для обозначения конкретных цитокинов — особенно тех, которые опосредуют клеточное взаимо­действие. Пока не вполне ясно, представляет ли интерлейкин-1, являющийся наиболее важным монокином, одно вещество или семейство полипептидов, обладающих очень близкими свойствами.

К этим свойствам относятся следующие:

• стимуляция В-клеток, ускоряющих их трансформацию в плазматические клетки;
• стимуляция активности фибробластов и синовиоцитов с повышенной выработкой ими простагландинов и коллагеназы;
• пирогенное влияние, реализующееся в развитии лихорадки;
• активирование синтеза в печени острофазовых белков, в частности сывороточного предшественника амилоида (этот эф­фект, возможно, является опосредованным — благодаря стиму­ляции выработки интерлейкина-6).

Среди системных эффектов интерлейкина-1, помимо лихорад­ки, могут быть отмечены также нейтрофилез и протеолиз скелет­ных мышц.

8. Интерлейкин-6, который также активирует В-клетки, стимулирует гепатоциты к выработке острофазовых белков и обладает свойствами b-интерферона.

9. Колониестимулирующие факторы, способствующие образо­ванию в костном мозге гранулоцитов и моноцитов.

10. Фактор некроза опухолей (ФНО), который не только действительно способен вызывать некроз опухолей, но и играет заметную роль в развитии воспаления. Этот полипептид, состоящий из 157 аминокислот, в раннюю фазу воспалительной реакции способствует прилипанию нейтрофилов к эндотелию и способствует тем самым их проникновению в очаг воспаления. Он служит так­же мощным сигналом к выработке токсичных кислородных радикалов и является стимулятором В-клеток, фибробластов и эндо­телия (2 последних типа клеток при этом вырабатывают колониестимулирующие факторы).

Клинически важно, что ФНО, так же как интерлейкин-1 и интерферон, подавляют активность липопротеинлипазы, которая обеспечивает отложение жира в организме. Именно поэтому при воспалительных заболеваниях часто отмеча­ется выраженное похудание, не соответствующее калорийному питанию и сохранившемуся аппетиту. Отсюда второе название ФНО — кахектин.

Активация макрофагов, проявляющаяся увеличением их разме­ра, большим содержанием ферментов, нарастанием способстности к фагоцитозу и уничтожению микробов и опухолевых клеток, может быть и неспецифичной: за счет стимуляции иными (не относящимися к имеющемуся патологическому процессу) микроорганизмами, минеральным маслом, лимфокинами, продуцируемыми Т-лимфоцитами, в меньшей степени — В-лимфоцитами.

Макрофаги активно участвуют в резорбции кости и хряща. При электронномикроскопическом исследовании на границе пан­нуса и суставного хряща обнаружены макрофаги, тесно связанные с частичками переваренных коллагеновьгх волокон. То же явление отмечено и при контакте макрофагов с резорбируемой костью.

Таким образом, макрофаги играют важную роль в развитии воспалительного процесса, его поддержании и хронизации и уже априорно могут рассматриваться как одна из главных «мишеней» антиревматической терапии.

• Осуществляют фагоцитоз.
• Процессируют антиген, а затем рекомендуют (презентируют) его пепти-ды Т-хелперам, поддерживая осуществление иммунного ответа (рис. 6).

Фагоцитоз

см. Фагоцитоз

Основным свойством макрофага (рис. 4) является способность к фагоцитозу — селективному эндоцитозу и дальнейшей деструкции объектов, содержащих патогенсвязанные молекулярные шаблоны или присоединенные опсонины (рис. 5, 6).

Рецепторы макрофагов

Макрофаги на своей поверхности экспрессиру-ют рецепторы, обеспечивающие процессы адгезии (например, CDllc и CDllb), восприятие регуляторных влияний и участие в межклеточном взаимодействии. Так, есть рецепторы к различным цитокинам, гормонам, биологически актив-ным веществам.

Бактериолиз

см. Бактериолиз

Презентация антигена

см. Презентация антигена

Пока происходит разрушение захваченного объекта, на мембране макро-фага существенно возрастает количество рецепторов шаблонного распознава-ния и рецепторов к опсонинам, что позволяет продолжать осуществление фа-гоцитоза, а также повышается экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, вовлекаемых в процессы презентации (рекомендации) антигена иммунокомпетентным клеткам. Параллельно макрофаг производит синтез доиммунных цитокинов (в первую очередь ИЛ-1β, ИЛ-6 и фактора не-кроза опухоли α), привлекающих к работе другие фагоциты и активирующих иммунокомпетентные клетки, подготавливая их к предстоящему распознаванию антигена. Остатки патогена удаляются из макрофага путем экзоцитоза, а иммуногенные пептиды в комплексе с НLA II поступают на поверхность клетки для активации Т-хелперов, т.е. поддержания иммунного ответа.

Макрофаги и воспаление

Хорошо известна важная роль макрофагов в асептическом воспалении, кото-рое развивается в очагах неинфекционного некроза (в частности, ишемического). Благодаря экспрессии рецепторов к «мусору» (scavenger receptor) эти клетки эффективно фагоцитируют и обезвреживают элементы тканевого детрита.

Также именно макрофаги захваты-вают и перерабатывают инородные частицы (например, пыль, частицы металла), по разным причинам по-павшие в организм. Трудность фа-гоцитоза таких объектов состоит в том, что они абсолютно лишены мо-лекулярных шаблонов и не фикси-руют опсонины. Чтобы выйти из этой сложной ситуации, макрофаг начинает синтезировать компоненты межклеточного матрикса (фибронектин, протеогликаны и др.), которы-ми обволакивает частицу, т.е. искус-ственно создает такие ее поверхност-ные структуры, которые легко рас-познаются. Материал с сайта http://wiki-med.com

Установлено, что за счет деятель-ности макрофагов происходит пере-стройка метаболизма при воспале-нии. Так, ФНО-α активирует липопротеинлипазу, мобилизирующую липиды из депо, что при длительном течении воспаления приводит к похуданию. За счет синтеза доиммунных ци-токинов макрофаги способны угнетать синтез целого ряда продуктов в печени (так, ФНО-α угнетает синтез гепатоцитами альбуминов) и повышать образова-ние острофазовых белков (в первую очередь за счет ИЛ-6), относящихся пре-имущественно к глобулиновой фракции. Подобная перепрофилизация гепатоцитов наряду с увеличением синтеза антител (иммуноглобулинов) приводит к снижению альбумино-глобулинового коэффициента, что используется как лабораторный маркер воспалительного процесса.

Кроме классически активированных макрофагов, речь о которых шла выше, выделяют субпопуляцию альтернативно активированных макрофагов, которые обеспечивают процесс заживления ран и репарацию после воспа-лительной реакции. Эти клетки продуцируют большое количество ростовых факторов — тромбоцитарного, инсулинового, факторов роста, трансформирующего фактора роста β и фактора роста эндотелия сосудов. Альтерна-тивно активированные макрофаги формируются под действием цитокинов ИЛ-13 и ИЛ-4, т.е. в условиях реализации преимущественно гуморального иммунного ответа.

• макрофаги что это такое

• антибактериальный иммунитет это

• основные функции макрофагов:

• поверхностные рецепторы макрофагов

• что такое микрофаги в легких

Основные статьи: Неспецифический клеточный иммунитет, Антителозависимая цитотоксичность

Функции макрофагов

Макрофаги выполняют следующие функции:

• Осуществляют фагоцитоз.
• Процессируют антиген, а затем рекомендуют (презентируют) его пепти-ды Т-хелперам, поддерживая осуществление иммунного ответа (рис.
• Выполняют секреторную функцию, состоящую в синтезе и выделении ферментов (кислые гидролазы и нейтральные протеиназы), компонентов комплемента, ингибиторов ферментов, компонентов межклеточного ма-трикса, биологически активных липидов (простагландинов и лейкотриенов), эндогенных пирогенов, цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и пр.).
• Оказывают цитотоксическое влияние на клетки-мишени при условии фиксации на них антитез ы соответствующей стимуляции со стороны Т-лимфоцитов (так называемые реакции антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности).
• Изменяют метаболизм при воспалении.
• Принимают участие в асептическом воспалении и разрушении инород-ных частиц.
• Обеспечивают процесс заживления ран.

Фагоцитоз

Фагоцитоз

Основным свойством макрофага (рис. 4) является способность к фагоцитозу — селективному эндоцитозу и дальнейшей деструкции объектов, содержащих патогенсвязанные молекулярные шаблоны или присоединенные опсонины (рис.

Рецепторы макрофагов

см. Рецепторы врожденного иммунитета#Рецепторы фагоцитов

Для выявления таких объектов макрофаги содержат на своей поверхности рецепторы шаблонного распознавания (в частности, ман-нозосвязывающий рецептор и рецептор к бактериальным липополисахаридам), а также рецепторы к опсонинам (например, к C3b и Fc-фрагментам ан-тител).

Макрофаги на своей поверхности экспрессиру-ют рецепторы, обеспечивающие процессы адгезии (например, CDllc и CDllb), восприятие регуляторных влияний и участие в межклеточном взаимодействии.

Так, есть рецепторы к различным цитокинам, гормонам, биологически актив-ным веществам.

Бактериолиз

см. Бактериолиз

Презентация антигена

см. Презентация антигена

Пока происходит разрушение захваченного объекта, на мембране макро-фага существенно возрастает количество рецепторов шаблонного распознава-ния и рецепторов к опсонинам, что позволяет продолжать осуществление фа-гоцитоза, а также повышается экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, вовлекаемых в процессы презентации (рекомендации) антигена иммунокомпетентным клеткам.

Параллельно макрофаг производит синтез доиммунных цитокинов (в первую очередь ИЛ-1β, ИЛ-6 и фактора не-кроза опухоли α), привлекающих к работе другие фагоциты и активирующих иммунокомпетентные клетки, подготавливая их к предстоящему распознаванию антигена. Остатки патогена удаляются из макрофага путем экзоцитоза, а иммуногенные пептиды в комплексе с НLA II поступают на поверхность клетки для активации Т-хелперов, т.е.

поддержания иммунного ответа.

Макрофаги и воспаление

Хорошо известна важная роль макрофагов в асептическом воспалении, кото-рое развивается в очагах неинфекционного некроза (в частности, ишемического).

Макрофаги в крови

Благодаря экспрессии рецепторов к «мусору» (scavenger receptor) эти клетки эффективно фагоцитируют и обезвреживают элементы тканевого детрита.

Также именно макрофаги захваты-вают и перерабатывают инородные частицы (например, пыль, частицы металла), по разным причинам по-павшие в организм.

Трудность фа-гоцитоза таких объектов состоит в том, что они абсолютно лишены мо-лекулярных шаблонов и не фикси-руют опсонины. Чтобы выйти из этой сложной ситуации, макрофаг начинает синтезировать компоненты межклеточного матрикса (фибронектин, протеогликаны и др.), которы-ми обволакивает частицу, т.е. искус-ственно создает такие ее поверхност-ные структуры, которые легко рас-познаются. Материал с сайта http://wiki-med.com

Установлено, что за счет деятель-ности макрофагов происходит пере-стройка метаболизма при воспале-нии.

Так, ФНО-α активирует липопротеинлипазу, мобилизирующую липиды из депо, что при длительном течении воспаления приводит к похуданию. За счет синтеза доиммунных ци-токинов макрофаги способны угнетать синтез целого ряда продуктов в печени (так, ФНО-α угнетает синтез гепатоцитами альбуминов) и повышать образова-ние острофазовых белков (в первую очередь за счет ИЛ-6), относящихся пре-имущественно к глобулиновой фракции.

Подобная перепрофилизация гепатоцитов наряду с увеличением синтеза антител (иммуноглобулинов) приводит к снижению альбумино-глобулинового коэффициента, что используется как лабораторный маркер воспалительного процесса.

Кроме классически активированных макрофагов, речь о которых шла выше, выделяют субпопуляцию альтернативно активированных макрофагов, которые обеспечивают процесс заживления ран и репарацию после воспа-лительной реакции.

Эти клетки продуцируют большое количество ростовых факторов — тромбоцитарного, инсулинового, факторов роста, трансформирующего фактора роста β и фактора роста эндотелия сосудов. Альтерна-тивно активированные макрофаги формируются под действием цитокинов ИЛ-13 и ИЛ-4, т.е. в условиях реализации преимущественно гуморального иммунного ответа.

Материал с сайта http://Wiki-Med.com

На этой странице материал по темам:

• как макрофаг можеь подавить антиген

• анализ на макрофаги

• функцию макрофага выполняет

• за что отвечают мпкрофаги в крови

• макрофаги повышены причина

Рецепторы макрофагов

На поверхности макрофагов содержится большой набор рецепторов, обеспечивающих участие клеток в широком круге физиологических реакций, в том числе во врожденном и адаптивном иммунном ответе.

Прежде всего, на мембране МФ экспрессированы паттерн-распознающие рецепторы врожденного иммунитета, обеспечивающие распознавание ПАМС большинства патогенов и ОАМС — молекулярных структур, ассоциированных с опасными для жизни клеток воздействиями и ситуациями, в первую очередь стрессовых белков.

Ведущими ПРР МН/МФ являютсяТолл-подобные и NOD-рецепторы.

На поверхности этих клеток содержатся все известные экспрессирующиеся на плазматических мембранах клеток TLR: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 и TLR10. В цитоплазме содержатся внутриклеточные TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, а также NOD1 и NOD2-рецепторы.

Связывание бактериальных ЛПС с помощью TLR4 рецепторов МФ опосредовано мембранным белком CD14, который является маркером МФ.

CD14 взаимодействует с комплексом «бактериальный ЛПС — ЛПС-связывающий белок», что облегчает взаимодействие ЛПС с TLR4.

На поверхности моноцитов содержится аминопептидаза N (CD13), которая также относится к ПРР моноцитов, но отсутствует у МФ. Молекула CD13 обладает способностью связывать белки оболочки некоторых вирусов.

На МН/МФ экспрессировано большое количество фагоцитарных рецепторов.

Это лектиновые рецепторы (в первую очередь маннозный рецептор , дектин-1 и DC-SIGN), а также скавенджер-рецепторы , с помощью которых осуществляется прямое распознавание патогенов и других объектов фагоцитоза.

(См. ч.II гл.2 «Рецепторы врожденного иммунитета и распознаваемые ими молекулярные структуры»). Лигандами для скавенджер-рецепторов служат компоненты ряда бактерий, в том числе стафилококков, нейссерий, листерий, а также видоизмененные структуры собственных клеток, модифицированные липопротеины низкой плотности и фрагменты апоптозных клеток.

Маннозный рецептор опосредует захват МН/МФ многих видов бактерий, в том числе Mycobacteria, Leismania, Legionella, Pseudomonas aeruginosa и др.

Структура этого рецептора предопределяет его способность к высокоаффинному связыванию пептидогликана клеточной стенки бактерий. Интересно, что цитокины, активирующие МФ (IFN-γ, TNF-α), вызывают угнетение синтеза этого рецептора и снижение его экспрессии. Напротив, противоспалительные кортикостероиды повышают синтез маннозного рецептора и его экспрессию на МФ.

Стимулятором экспрессии этого рецептора является витамин Д.

На мембране макрофагов обнаружены также специальные рецепторы для связывания конечных продуктов гликозилирования (AGEs), которые прогрессивно накапливаются в тканях по мере старения организма и ускоренно накапливаются при диабете. Эти продукты гликозилирования вызывают повреждение тканей за счет перекрестного связывания белков.

Макрофаги, имеющие специальные рецепторы для AGEs, захватывают и деградируют модифицированные этими продуктами белки, предупреждая тем самым развитие деструкции тканей.

На МН/МФ экспрессированы также практически все фагоцитарные рецепторы, с помощью которых осуществляется опосредованное распознавание опсонизированных антителами и комплементом патогенов и других чужеродных частиц и клеток.

К ним в первую очередь относятся Fc-рецепторы и рецепторы для фрагментов активированного комплемента (CR1, CR3 и CR4 , а также рецепторы для фрагмента C1q и анафилатоксинов С3а и С5а) .

Ғс-рецепторы обеспечивают распознавание и стимулируют фагоцитоз объектов, опсонизированных антителами.

Для связывания IgG существует три различных рецептора: FcγRI, FcγRII и FcγRIII (соответственно CD64, CD32 и CD16).

FcγRI — единственный из этих рецепторов, который характеризуется высокой аффинностью для мономерного IgG и экспрессирован почти исключительно на макрофагах.

В отличие от него, низкоаффинный рецептор FcγRII экспрессирован на моноцитах и макрофагах. FcγRIII также экспрессирован на моноцитах и макрофагах, он отличается низкой аффинностью для IgG и связывает, в основном, иммунные комплексы или агрегированный IgG. Все три типа рецепторов опосредуют фагоцитоз бактерий и других клеток, опсонизированных IgG, участвуют в антителозависимой клеточной цитотоксичности естественных киллеров (АЗКЦТ) и фагоцитов в отношении клеток-мишеней, несущих на мембране комплексы антиген-антитело.

Активация макрофагов через Fc-рецепторы ведет к лизису клеток-мишеней за счет выделения ряда медиаторов (в первую очередь TNF-α), которые вызывают гибель этих клеток. Некоторые цитокины (IFN-γ и ГМ-КСФ) способны повышать эффективность АЗКЦТ с участием моноцитов и макрофагов.

Важной группой рецепторов являются рецепторы для хемокинов и других хемоаттрактантов.

Помимо рецепторов для С3а, С5а, С5b67, вызывающих хемотаксис МН/МФ в очаг воспаления или инфекции, на поверхности этих клеток содержатся рецепторы для воспалительных хемокинов (CXCR1, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR8 и др.).

Воспалительные хемокины, продуцируемые эпителиальными клетками и эндотелиальными клетками сосудов, а также резидентными МФ, находящимися в очаге реакции, которые были активированы контактом с патогенами или повреждением ткани, стимулируют хемотаксис новых клеток, участвующих в защите.

Первыми в очаг воспаления поступают нейтрофилы, позднее начинается моноцитарно-макрофагальная инфильтрация, вызываемая контактом хемокиновых рецепторов этих клеток с соответствующими лигандами.

На мембранах МН/МФ экспрессируется большое количество гликопротеиновых рецепторов для цитокинов.

Связывание цитокинов с соответствующими рецепторами служит первым звеном в цепи передачи активационного сигнала к ядру клетки. Наиболее специфичен для МН/МФ рецептор для ГМ-КСФ (CD115) . Наличие этого рецептора позволяет дифференцировать МН и их предшественники от клеток гранулацитарного ряда, на которых этот рецептор отсутствует.

Особенно важными для МН/МФ являются рецепторы для IFN-γ (IFNγRI и IFNγRII) , так как через них происходит активация многих функций этих клеток .

Имеются также рецепторы для провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-α, ИЛ-12, ИЛ-18, ГМ-КСФ), активирующих, в том числе аутокринно, МН/МФ, участвующие в воспалительном ответе.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1537 | Нарушение авторских прав

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 |

Тканевые макрофаги

Несколько популяций тканевых макрофагов, потомков мононуклеарных фагоцитов, также были охарактеризованы по поверхностным маркерам и биологическим функциям. В гранулемах обычно обнаруживаются эпителиоидные клетки, которые, по-видимому, образуются из моноцитов крови, активированных в ходе иммунного ответа на чужеродный антиген, например при кожной реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Эпителиоидные клетки обладают многими морфологическими признаками макрофагов и несут рецепторы Fc и СЗ. В целом они обладают меньшей фагоцитирующей активностью, чем макрофаги. Другой тип клеток, многоядерные гигантские клетки, образуются, по всей видимости, за счет слияния макрофагов, а не за счет деления ядер в отсутствие цитоплазматического деления.

Были идентифицированы два типа таких клеток: клетки Ланганса с относительно небольшим числом ядер на периферии цитоплазмы, и клетки типа инородного тела, у которых множество ядер распределено по всей цитоплазме.

Судьба моноцитов, проникающих в участки воспаления, может быть различной: они могут превратиться в оседлые макрофаги, трансформироваться в эпителиоидные клетки или слиться с другими макрофагами и стать многоядерными гигантскими клетками.

Когда воспаление спадает, макрофаги исчезают - каким образом, пока неясно. Их число может уменьшаться в результате либо гибели, либо их миграции из участка воспаления.

Купферовские клетки представляют собой оседлые макрофаги печени. Они граничат с кровотоком, что позволяет им постоянно контактировать с чужеродными антигенами и другими иммуностимулирующими агентами. Анатомическое расположение между венами, несущими кровь от желудочно-кишечного тракта, и собственным кровотоком печени приводит к тому, что купферовские клетки одними из первых в ряду мононуклеарных фагоцитов взаимодействуют с иммуногенами, поглощаемыми из кишечника.

Макрофаги в крови

Как и другие тканевые макрофаги, купферовские клетки являются долгоживущими потомками моноцитов, которые поселились в печени и дифференцировались в макрофаги.

Они живут в печени в среднем около 21 дня. Важнейшая функция купферовских клеток заключается в поглощении и деградации растворенных и нерастворимых материалов в портальной крови.

Купферовские клетки играют важнейшую роль в очистке кровотока от множества потенциально вредных биологических материалов, включая бактериальные эндотоксины, микроорганизмы, активированные факторы свертывания и растворимые иммунные комплексы. В соответствии со своей функцией купферовские клетки содержат необычайно большое количество лизосом, содержащих кислые гидролазы и способных к активному внутриклеточному перевариванию.

Ранее считалось, что способность купферовских клеток осуществлять ка- кие-либо функции помимо фагоцитарных относительно мала.

Поэтому можно было думать, что, поглощая и переваривая большие потенциально иммуногенные соединения, позволяя оставаться в кровотоке лишь небольшим с трудом поглощаемым фрагментам, купферовские клетки участвуют в создании состояния толерантности. Однако недавние исследования высокоочищенных купферовских клеток in vitro показали, что они способны функционировать как антиген-презентирующие клетки во многих известных тестах на способность активировать Т-клетки. Видимо, анатомические и физиологические особенности нормального печеночного микроокружения накладывают ограничения на активность купферовских клеток, не позволяя им участвовать в индукции иммунного ответа in vivo.

Альвеолярные макрофаги выстилают альвеолы и являются первыми им- мунологически компетентными клетками, поглощающими вдыхаемые патогены. Важно было поэтому выяснить, способны ли к функционированию в качестве вспомогательных клеток макрофаги из такого органа, как легкие, имеющие обширную эпителиальную поверхность, постоянно контактирующую с внешними антигенами. Находящиеся на поверхности альвеол макрофаги идеально расположены для того, чтобы взаимодействовать с антигеном и затем представлять его Т-лимфоцитам.

Альвеолярные макрофаги морской свинки оказались весьма активными вспомогательными клетками в тестах на пролиферацию Т-клеток, индуцированную как антигеном, так и митогеном.

Затем было показано, что антиген, введенный животному в трахею, может индуцировать первичный иммунный ответ и вызывать избирательное обогащение специфичных к нему Т-клеток в легких.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Иммунная система - это мощная многослойная защита нашего организма, которая потрясающе эффективна против вирусов, бактерий, грибов и других патогенов извне. Кроме того, иммунитет способен эффективно распознавать и уничтожать трансформированные собственные клетки, которые могут перерождаться в злокачественные опухоли. Однако сбои в работе иммунной системы (по генетическим либо другим причинам) приводят к тому, что однажды злокачественные клетки берут верх. Разросшаяся опухоль становится нечувствительной к атакам организма и не только успешно избегает уничтожения, но и активно «перепрограммирует» защитные клетки для обеспечения собственных нужд. Поняв механизмы, которые опухоль использует для подавления иммунного ответа, мы сможем разработать контрмеры и попытаться сдвинуть баланс в сторону активации собственных защитных сил организма для борьбы с болезнью.

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2014 в номинации «Лучший обзор».

Главный спонсор конкурса - дальновидная компания Генотек .
Конкурс поддержан ОАО «РВК» .

Опухоль и иммунитет - драматический диалог в трех частях с прологом

Долгое время считалось, что причина низкой эффективности иммунного ответа при раке - то, что опухолевые клетки слишком похожи на нормальные, здоровые, чтобы иммунная система, настроенная на поиск «чужаков», могла их как следует распознавать. Этим как раз и объясняется тот факт, что иммунная система успешнее всего противостоит опухолям вирусной природы (их частота резко возрастает у людей, страдающих иммунодефицитом). Однако позже стало ясно, что это не единственная причина.

Если в этой статье речь идет про иммунные аспекты рака, то в работе «Страшней клешней на свете нет... » можно прочесть про особенности ракового метаболизма. - Ред.

Оказалось, что взаимодействие раковых клеток с иммунной системой носит гораздо более разносторонний характер. Опухоль не просто «прячется» от атак, она умеет активно подавлять местный иммунный ответ и перепрограммировать иммунные клетки, заставляя их обслуживать собственные злокачественные нужды.

«Диалог» между переродившейся, вышедшей из-под контроля клеткой с ее потомством (то есть будущей опухолью) и организмом развивается в несколько стадий, и если вначале инициатива почти всецело находится на стороне защитных сил организма, то в конце (в случае развития болезни) - переходит на сторону опухоли. Несколько лет назад учеными-онкоиммунологами была сформулирована концепция «иммуноредактирования» (immunoediting ), описывающая основные этапы этого процесса (рис. 1) .

Рисунок 1. Иммуноредактирование (immunoediting ) в процессе развития злокачественной опухоли.

Первая стадия иммуноредактирования - процесс устранения (elimination ). Под действием внешних канцерогенных факторов или в результате мутаций нормальная клетка «трансформируется» - приобретает способность неограниченно делиться и не отвечать на регуляторные сигналы организма. Но при этом она, как правило, начинает синтезировать на своей поверхности особые «опухолевые антигены» и «сигналы опасности». Эти сигналы привлекают клетки иммунной системы, прежде всего макрофаги , натуральные киллеры и Т-клетки . В большинстве случаев они успешно уничтожают «испортившиеся» клетки, прерывая развитие опухоли. Однако иногда среди таких «предраковых» клеток оказывается несколько таких, у которых иммунореактивность - способность вызывать иммунный ответ - по каким-то причинам оказывается ослабленной, они синтезируют меньше опухолевых антигенов, хуже распознаются иммунной системой и, пережив первую волну иммунного ответа, продолжают делиться.

В этом случае взаимодействие опухоли с организмом выходит на вторую стадию, стадию равновесия (equilibrium ). Здесь иммунная система уже не может полностью уничтожить опухоль, но еще в состоянии эффективно ограничивать ее рост. В таком «равновесном» (и не обнаруживаемом обычными методами диагностики) состоянии микроопухоли могут существовать в организме годами. Однако такие затаившиеся опухоли не статичны - свойства составляющих их клеток постепенно меняются под действием мутаций и последующего отбора: преимущество среди делящихся опухолевых клеток получают такие, которые способны лучше противостоять иммунной системе, и в конце концов в опухоли появляются клетки-иммуносупрессоры . Они в состоянии не только пассивно избегать уничтожения, но и активно подавлять иммунный ответ. По сути, это эволюционный процесс, в котором организм невольно «выводит» именно тот вид рака, который его убьет.

Этот драматический момент знаменует собой переход опухоли к третьей стадии развития - избегания (escape ), - на которой опухоль уже малочувствительна к активности клеток иммунной системы, более того - обращает их активность себе на пользу. Она принимается расти и метастазировать. Именно такая опухоль обычно диагностируется медиками и изучается учеными - две предыдущие стадии протекают скрыто, и наши представления о них основаны главным образом на интерпретации целого ряда косвенных данных.

Дуализм иммунного ответа и его значение в канцерогенезе

Существует множество научных статей, описывающих, как иммунная система борется с опухолевыми клетками, но не меньшее количество публикаций демонстрирует, что присутствие клеток иммунной системы в ближайшем опухолевом окружении является негативным фактором, коррелирующим с ускоренным ростом и метастазированием рака , . В рамках концепции иммуноредактирования, описывающей, как изменяется характер иммунного ответа по мере развития опухоли, подобное двойственное поведение наших защитников получило, наконец, свое объяснение.

Мы рассмотрим некоторые механизмы того, как это происходит, на примере макрофагов. Похожие приемы опухоль использует и для того, чтобы обманывать другие клетки врожденного и приобретенного иммунитета.

Макрофаги - «клетки-воины» и «клетки-целители»

Макрофаги, пожалуй, самые знаменитые клетки врожденного иммунитета - именно с изучения их способностей к фагоцитозу Мечниковым и началась классическая клеточная иммунология. В организме млекопитающих макрофаги - боевой авангард: первыми обнаруживая врага, они не только пытаются уничтожить его собственными силами, но также привлекают к месту сражения другие клетки иммунной системы, активируя их. А после уничтожения чужеродных агентов принимаются активно участвовать в ликвидации причиненных повреждений, вырабатывая факторы, способствующие заживлению ран. Эту двойственную природу макрофагов опухоли используют себе на пользу.

В зависимости от преобладающей активности различают две группы макрофагов: М1 и М2. М1-макрофаги (их еще называют классически активированными макрофагами) - «воины» - отвечают за уничтожение чужеродных агентов (в том числе и опухолевых клеток), как напрямую, так и за счет привлечения и активации других клеток иммунной системы (например, Т-киллеров). М2 макрофаги - «целители» - ускоряют регенерацию тканей и обеспечивают заживление ран , .

Присутствие в опухоли большого количества М1-макрофагов тормозит ее рост , а в некоторых случаях может вызвать даже практически полную ремиссию (уничтожение). И наоборот: М2-макрофаги выделяют молекулы - факторы роста, которые дополнительно стимулируют деление опухолевых клеток, то есть благоприятствуют развитию злокачественного образования. Экспериментально было показано, что в опухолевом окружении обычно преобладают именно М2-клетки («целители»). Хуже того: под действием веществ, выделяемых опухолевыми клетками, активные М1-макрофаги «перепрограммируются» в М2-тип , перестают синтезировать антиопухолевые цитокины, такие как интерлейкин-12 (IL12) или фактор некроза опухолей (TNF) и начинают выделять в окружающую среду молекулы, ускоряющие рост опухоли и прорастание кровеносных сосудов, которые будут обеспечивать ее питание, например фактор роста опухолей (TGFb) и фактор роста сосудов (VGF). Они перестают привлекать и инициировать другие клетки иммунной системы и начинают блокировать местный (противоопухолевый) иммунный ответ (рис. 2).

Рисунок 2. М1- и М2-макрофаги: их взаимодействие с опухолью и другими клетками иммунной системы.

Ключевую роль в этом перепрограммировании играют белки семейства NF-kB . Эти белки являются транскрипционными факторами, контролирующими активность множества генов, необходимых для М1 активации макрофагов. Наиболее важные представители этого семейства - р65 и р50, вместе образующие гетеродимер р65/р50, который в макрофагах активирует множество генов, связанных с острым воспалительным ответом, таких как TNF, многие интерлейкины, хемокины и цитокины. Экспрессия этих генов привлекает все новые и новые иммунные клетки, «подсвечивая» для них район воспаления. В то же время другой гомодимер семейства NF-kB - р50/р50 - обладает противоположной активностью: связываясь с теми же самыми промоторами, он блокирует их экспрессию, снижая градус воспаления.

И та, и другая активность NF-kB транскрипционных факторов очень важна, но еще важнее равновесие между ними. Было показано, что опухоли целенаправленно выделяют вещества, которые нарушают синтез p65 белка в макрофагах и стимулируют накопление ингибиторного комплекса р50/р50 . Таким способом (помимо еще ряда других) опухоль превращает агрессивных М1-макрофагов в невольных пособников своего собственного развития: М2-тип макрофагов, воспринимая опухоль как поврежденный участок ткани, включают программу восстановления, однако секретируемые ими факторы роста только добавляют ресурсы для роста опухоли. На этом цикл замыкается - растущая опухоль привлекает новые макрофаги, которые перепрограммируются и стимулируют ее рост вместо уничтожения.

Реактивация иммунного ответа - актуальное направление антираковой терапии

Таким образом, в ближайшем окружении опухолей присутствует сложная смесь молекул: как активирующих, так и ингибирующих иммунный ответ. Перспективы развития опухоли (а значит, перспективы выживания организма) зависят от баланса ингредиентов этого «коктейля». Если будут преобладать иммуноактиваторы - значит, опухоль не справилась с задачей и будет уничтожена или ее рост сильно затормозится. Если же преобладают иммуносупрессорные молекулы - это значит, что опухоль смогла подобрать ключ и начнет быстро прогрессировать. Понимая механизмы, которые позволяют опухолям подавлять наш иммунитет, мы сможем разработать контрмеры и сдвинуть баланс в сторону уничтожения опухолей .

Как показывают эксперименты, «перепрограммирование» макрофагов (и других клеток иммунной системы) обратимо. Поэтому одним из перспективных направлений онко-иммунологии на сегодняшний день является идея «реактивации» собственных клеток иммунной системы пациента с целью усиления эффективности других методов лечения. Для некоторых разновидностей опухолей (например, меланом) это позволяет добиться впечатляющих результатов. Другой пример, обнаруженный группой Меджитова , - обычный лактат, молекула, которая производится при недостатке кислорода в быстрорастущих опухолях за счет эффекта Варбурга . Эта простая молекула стимулирует перепрограммирование макрофагов, заставляя их поддерживать рост опухоли. Лактат транспортируется внутрь макрофагов через мембранные каналы, и потенциальная терапия заключается в блокировке этих каналов.

Глава 3. Моноциты и макрофаги

Моноциты и макрофаги являются основными клетками системы фагоцитирующих мононуклеаров (ВОЗ) или макрофагальной системы И. И. Мечникова.

Моноциты берут начало от гранулоцитарно-моноцитарной клетки-предшественницы, макрофаги – от моноцитов, переходящих из кровяного русла в ткани. Макрофаги присутствуют во всевозможных тканях человеческого организма: в костном мозге, в соединительной ткани, в легких (альвеолярные макрофаги), в печени (купферовские клетки), в селезенке и лимфатических узлах, в серозных полостях (брюшной полости, полости плевры, полости перикарда), в костной ткани (остеокласты), в нервной ткани (микроглиальные клетки), в коже (клетки Лангерганса). Они могут быть как свободными, так и фиксированными. Кроме того, к макрофагальным элементам относятся и дендритические клетки (имеющие большое количество коротких ветвящихся отростков), присутствующие во всех тканях. При проведении многочисленных операций по трансплантации костного мозга от донора иного пола было доказано кроветворное происхождение альвеолярных макрофагов, купферовских клеток, клеток Лангерганса и остеокластов.

Сформировавшись в костном мозге, моноцит находится там от 30 до 60 ч. После этого он делится и поступает в системный кровоток. Период циркуляции моноцита в крови составляет приблизительно 72 ч, где происходит его созревание. Ядро моноцита трансформируется из круглого сначала в бобовидное, а затем в лапчатое. Помимо этого, отмечается изменение структуры генетического материала клетки. Цвет цитоплазмы моноцита может быть совершенно различным – от базофильного до серо-голубого или даже розоватого. После выхода из кровяного русла моноцит больше не может вернуться в системную циркуляцию.

Макрофаги, расположенные в различных тканях человеческого организма, имеют ряд общих особенностей. При исследовании альвеолярных макрофагов было выявлено, что тканевые макрофаги поддерживают свою популяцию не только за счет образования в костном мозге, но также за счет имеющейся у них способности к делению и самоподдержанию. Данная отличительная черта макрофагов становится очевидной в случае подавления образования данных клеток крови в костном мозге под влиянием облучения или препаратов с цитостатическим действием.

Ядро макрофага имеет овальную форму. Цитоплазма клетки достаточно большая, не имеет четких границ. Диаметр макрофага в норме колеблется в широких пределах: от 15 до 80 мкм.

Специфическими функциональными признаками макрофагов служат способность прилипать к стеклу, поглощение жидкости и более твердых частиц.

Фагоцитоз – «пожирание» чужеродных частиц макрофагами и нейтрофилами. Данное свойство клеток организма открыл И. И. Мечников в 1883 г.; он же предложил указанный термин. Фагоцитоз складывается из захвата клеткой чужеродной частицы и заключения ее в пузырек – фагосому. Образовавшаяся структура продвигается вглубь клетки, где переваривается при помощи ферментов, высвобождающихся из особых органелл – лизосом. Фагоцитоз представляет собой наиболее древнюю и важную функцию макрофагов, благодаря которой они избавляют организм от чужеродных неорганических элементов, разрушенных старых клеток, бактерий, а также иммунных комплексов. Фагоцитоз – одна из основных систем защиты организма, одно из звеньев иммунитета. В макрофагах его ферменты, так же как многие другие структуры, подчинены роли данных кровяных клеток в иммунитете и в первую очередь – фагоцитарной функции.

В настоящее время известно более 40 веществ, продуцируемых микрофагом. Ферментами моноцитов и макрофагов, реализующими переваривание образующихся фагосом, являются пероксидаза и кислая фосфатаза. Пероксидаза содержится только в таких клетках, как монобласты, промоноциты и незрелые моноциты. В клетках последних двух стадий дифференцировки пероксидаза присутствует в очень малом количестве. Зрелые клетки и макрофаги настоящий фермент, как правило, не содержат. Содержание кислой фосфатазы увеличивается в процессе созревания моноцитов. Наибольшее ее количество – в зрелых макрофагах.

Из поверхностных маркеров моноцитов и макрофагов иммунному фагоцитозу способствуют рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина G и к компоненту комплемента С 3 . С помощью указанных маркеров на поверхности моноцитарно-макрофагальных клеток закрепляются иммунные комплексы, антитела, различные клетки крови, покрытые антителами или комплексами, состоящими из антитела и комплемента, которые затем втягиваются внутрь клетки, осуществляющей фагоцитоз, и перевариваются ею либо сохраняются в фагосомах.

Кроме фагоцитоза, моноциты и макрофаги обладают способностью к хемотаксису, т. е. способны двигаться в направлении разности содержания определенных веществ в клетках и вне клеток. Также данные кровяные клетки могут переваривать микробы и продуцировать несколько компонентов комплемента, играющих ведущую роль в образовании иммунных комплексов и в активации лизиса антигена, продуцировать интерферон, ингибирующий размножение вирусов, секретировать особый белок лизоцим, обладающий бактерицидным действием. Моноциты и макрофаги продуцируют и секретируют фибронектин. Данное вещество является по своей химической структуре гликопротеидом, связывающим продукты клеточного распада в крови, играющим важную роль во взаимодействии макрофага с иными клетками, в прикреплении (адгезии) на поверхности макрофага элементов, подлежащих фагоцитозу, что связано с наличием на мембране макрофага рецепторов к фибронектину.

С защитной функцией макрофага связана также его способность продуцировать эндогенный пироген, представляющий собой специфический белок, который синтезируется макрофагами и нейтрофилами в ответ на фагоцитоз. Выделяясь из клетки, данный белок оказывает влияние на центр терморегуляции, расположенный в головном мозге. В результате повышается установленная указанным центром температура тела. Обусловленное воздействием эндогенного пирогена повышение температуры тела способствует борьбе организма с инфекционным агентом. Способность к выработке эндогенного пирогена увеличивается по мере созревания макрофагов.

Макрофаг не только организует систему неспецифического иммунитета, заключающуюся в защите организма от любого инородного вещества или клетки, постороннего для данного организма или ткани, но и принимает непосредственное участие в специфическом иммунном ответе, в «представлении» чужеродных антигенов. Данная функция макрофагов связана с существованием на их поверхности особого антигена. HLA-DR-белок играет предопределяющую роль в развитии специфического иммунного ответа. У человека существует 6 вариантов молекулы HLA-DR-подобного белка. Этот белок присутствует практически у всех кроветворных клеток, начиная от уровня полипотентных клеток-предшественниц, но отсутствует на зрелых элементах, имеющих кроветворную природу. HLA-DR-подобный белок определяется и у эндотелиальных клеток, и у сперматозоидов, и у многих других клеток человеческого организма. На поверхности незрелых макрофагов, имеющихся преимущественно в тимусе и селезенке, также присутствует HLA-DR-подобный белок. Самое большое содержание такого белка обнаружено на дендритических клетках и на клетках Лангерганса. Такие макрофагальные клетки являются активными участниками иммунного ответа.

Чужеродный антиген, попадающий в организм человека, адсорбируется поверхностью макрофага, поглощается им, оказываясь на внутренней поверхности мембраны. Затем антиген расщепляется в лизосомах. Фрагменты расщепленного антигена выходят из клетки. Часть этих фрагментов антигена взаимодействует с молекулой HLA-DR-подобного белка, в результате чего образуется комплекс на поверхности макрофага. Такой комплекс выделяет интерлейкин I, поступающий к лимфоцитам. Этот сигнал воспринимается Т-лимфоцитами. У Т-лимфоцита-амплифайера возникает рецептор к HLA-DR-подобному белку, ассоциированному с фрагментом чужеродного антигена. Активированный Т-лимфоцит выделяет второе сигнальное вещество – интерлейкин II и ростовой фактор для лимфоцитов всех типов. Интерлейкин II активирует Т-лимфоциты-хелперы. Два клона лимфоцитов данного типа отвечают на действие чужеродного антигена, продуцируя фактор роста В-лимфоцитов и фактор дифференцировки В-лимфоцитов. Результатом активации В-лимфоцитов является продукция специфических к данному антигену иммуноглобулинов-антител.

Таким образом, несмотря на то что распознавание чужеродного антигена является функцией лимфоцитов без участия макрофага, переваривающего антиген и соединяющего часть его с HLA-DR-подобным белком поверхности, невозможны представление антигена лимфоцитам и иммунный ответ на него.

Макрофаги обладают способностью переваривать не только бактериальные клетки, эритроциты и тромбоциты, на которых фиксированы некоторые компоненты комплемента, в том числе стареющие или патологически измененные, но также и опухолевые клетки. Такой вид активности макрофагов получил название тумороцидной. Из этого нельзя сделать вывод о действительной борьбе макрофагов с опухолью, а именно «признании» ими такого типа клеток как чужеродной ткани, в связи с тем что в любой опухоли присутствует очень много стареющих клеток, подлежащих фагоцитозу аналогично всем неопухолевым стареющим клеткам.

Отдельные факторы, продуцируемые клетками моноцитарно-макрофагальной природы (например, простагландины Е, лизоцим, интерферон), участвуют и в иммунной функции, и в кроветворении. Кроме того, макрофаги помогают развитию эозинофильной реакции.

Доказана макрофагальная природа остеокластов. Макрофаги способны, во-первых, непосредственно растворять костную ткань, во-вторых, стимулировать продукцию остеокластстимулирующего фактора Т-лимфоцитов.

Данная функция макрофагов может оказаться ведущей в патологии, обусловленной опухолевой и реактивной пролиферацией макрофагов.

Весьма существенную роль играют макрофаги в постоянстве внутренней среды. Прежде всего они являются единственными клетками, продуцирующими тканевой тромбопластин, и запускают сложный каскад реакций, обеспечивающих свертывание крови. Однако, по-видимому, повышение тромбогенной активности в связи с жизнедеятельностью макрофагов может быть обусловлено также обилием как секретируемых ими, так и внутриклеточными, выделяемыми при распаде клеток, протеолитических ферментов, продукцией простагландинов. Вместе с тем макрофаги продуцируют активатор плазминогена – антисвертывающий фактор.