Генно инженерная терапия ревматоидного артрита. Лекарственные препараты, получаемые методом генной инженерии. Побочные реакции ауротерапии

Наука находится в постоянном поиске и создании лекарств, которые могли бы решить проблему угрожающих жизни недугов, хронических или неизлечимых болезней. Их список, наряду со злокачественными опухолями, ВИЧ-инфекцией, диабетом дополняет и ревматоидный артрит, о средствах лечения которого пойдет речь в этой публикации.

– это воспалительная патология аутоиммунного характера, которая разрушает суставы, а на поздних стадиях внутренние органы. В силу каких-либо факторов (генетика, косвенное влияние инфекций и др.) иммунитет становится чрезмерно активным, начиная поражать здоровые клетки, распознавая их на молекулярном уровне как чужеродные. В итоге развивается воспаление.

Современное медикаментозное лечение ревматоидного артрита (РА): что в него входит

Основу терапии составляют НПВС, кортикостероиды и базисные препараты. Рассмотрим их.

Противовоспалительные препараты: таблетки, уколы

Группа НПВС – это препараты выбора, их назначают в первую очередь, поскольку в сравнении с базисными и гормональными средствами они имеют меньше побочных эффектов. Они выпускаются в форме капсул, таблеток, растворов для инъекций и мазей. Действие – угнетение медиаторов воспаления и купирование болевого синдрома. Самые известные препараты:

• Диклофенак,
• Индометацин,
• Мовалис,
• Нимесулид,
• Ибупрофен.

Кортикостероиды оказывают более выраженное противовоспалительное действие и облегчают боль в суставах. Из-за негативного влияния на организм их назначают с осторожностью, а прописанная дозировка должна соблюдаться неукоснительно. Особенно эффективны уколы в полость сустава. Пример средств – Преднизолон, Дексаметазон.

Базисные лекарства

К ним относятся соли золота, сульфаниламиды и цитостатики (Азатиоприн, Метотрексат, Сульфасалазин). Эти лекарства угнетают активность иммунитета, останавливая воспалительный процесс. В группу базисной терапии также входят противомалярийные препараты и D–пеницилламин, но они практически не применяются в настоящее время.

Местная терапия

Гели, кремы и мази при ревматоидном артрите помогают облегчить боль и снять отечность, дополняют препараты для приема внутрь. Примеры средств:

• Диклофенак,
• Индометацин,
• Вольтарен,
• Долгит,
• Пироксикам,
• Кетопрофен.

НПВС при ревматоидном артрите (НПВП)

Основное действие этих лекарств – противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее. Рассмотрим виды нестероидных средств от воспаления при ревматоидном артрите.

Неизбирательные блокаторы циклооксигеназы

Препараты этой группы угнетают оба типа медиаторов воспаления – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, – и называются также неселективными. Основные представители:

• Аспирин,
• Ибупрофен,
• Индометацин,
• Пироксикам,
• Кеторолак,
• Диклофенак,
• Напроксен.

Первым открытым лекарством НПВС был Аспирин (1897 г). Кроме подавления ЦОГ он препятствует образованию тромбов и эффективен в качестве профилактики осложнений со стороны сердца и сосудов.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Оказывают выраженное противовоспалительное действие. Названия препаратов:

• Целебрекс,
• Рофекоксиб,
• Аркоксиа,
• Парекоксиб.

Внимание! НПВС противопоказаны при язвенной болезни, плохой свертываемости крови, беременности и грудном вскармливании, патологиях почек.

Нестероидные средства отпускаются из аптек без рецепта, но консультация и назначение доктора обязательны. Самолечение при ревматоидном артрите одними только НПВС недопустимо, поскольку они не лечат заболевание, не воздействуют на аутоиммунный механизм, а только снимают боль, отек и уменьшают воспаление.

Обязательно посмотрите видеоролики об опасных сочетаниях НПВС с другими лекарствами.

Гормональная терапия: глюкокортикостероиды (ГК) при ревматоидном артрите

В прошлом столетии за открытие эффективности этих средств для терапии ревматоидного артрита была выдана Нобелевская премия. Но вслед за этим выяснилось, что применение глюкокортикостероидов имеет важные ограничения.

Что важно знать о лечении гормонами

Врачебная практика показала, что продолжительное применение и большие дозировки ГК приводят к развитию серьезных побочных эффектов со стороны внутренних органов, кожи и слизистых, поскольку оказывают сильное токсическое воздействие.

Высокие дозы глюкокортикостероидов (более 30 мг в сутки) назначают строго при определенных обстоятельствах:

• ревматоидном воспалении высокой активности;
• опасных для жизни осложнениях васкулита;
• тяжелых последствиях лечения базисными средствами.

К потенциально предотвращаемым или контролируемым побочным эффектам ГК относятся глаукома, диабет, язвенная болезнь, сердечная недостаточность, остеопороз, гипертензия, акне, проблемы со сном.

Необратимые и неконтролируемые последствия гормонального лечения:

• атеросклероз,
• нарушения психики,
• остеонекроз,
• миопатия,
• катаракта,
• поражения кожи,
• тяжелое развитие инфекций,
• увеличение массы тела.

Низкие и средние дозировки доктор выбирает, исходя из особенностей ревматоидного процесса у конкретного пациента. В основном они назначаются в комплексе с базисной терапией при деструктивных изменениях в суставе (костные эрозии). Если же воспаление не распространилось дальше синовиальной оболочки, то основу составляют НПВС и базисные средства. Выраженный синовит допускает внутрисуставные инъекции ГК.

Преднизолон

Это основной препарат из группы глюкокортикоидов, назначаемый при ревматоидном артрите. Он считается эталонным, то есть дозировка остальных ГК сравнивается с ним. Например, 10 мг преднизолона соответствует 1,5 мг Дексаметазона или 8 мг Метилпреднизолона.

Дексаметазон

Минимальная терапевтическая доза составляет 0,5 мг, максимальная – 10-15 мг. Как и для всех ГК, дозировка постепенно увеличивается и так же медленно снижается. Таблетки обычно рекомендуется принимать во время еды, а в промежутках между приемами пищи пить антацидные средства для защиты желудка.

Метилпреднизолон

По активности против воспаления в 5 раз сильнее Гидрокортизона, угнетает лейкоциты и тканевые макрофаги (иммунные клетки). При ревматоидном артрите и синовите назначается в виде уколов в сустав или в мягкие ткани или в форме таблеток.

Как влияют гормоны на артрит и сосуды

Глюкокортикоиды снижают проницаемость капилляров, поддерживают тонус крупных сосудов (артериол). На состав крови ГК действуют так:

• уменьшает уровень лимфоцитов, гемоглобина, моноцитов, базофилов, эритроцитов, эозинофилов;
• повышает количество лейкоцитов.

Внимание! Важным условием при назначении ГК является отсутствие повышенного давления.

Среди побочных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы артериальная гипертензия, брадикардия (замедление частоты пульса), сердечная недостаточность, аритмия, тромбозы, разрыв миокарда.

На артрит гормоны воздействуют, уменьшая воспаление в суставах за счет подавления иммунных клеток и противовоспалительного эффекта.

Какие препараты включает базисная терапия ревматоидного артрита

Сюда входит пять групп лекарств: цитостатики, препараты золота, сульфасалазин, антималярийные средства и Д-пенициламин. Мы рассмотрим только первые три, так как остальные две ныне практически не актуальны.

Цитостатики (иммунодепрессанты)

Основные представители группы:

• Метотрексат,
• Азатиоприн,
• Циклоспорин,
• Арава,
• Ремикейд.

Считаются одними из лучших средств для лечения артрита – ревматоидного и псориатического. Выраженная эффективность наблюдается в 80% случаев. Наиболее действенны при стремительно прогрессирующем воспалении.

Важно! Прием Метотрексата и НПВС не осуществляется в один день, также при лечении этим средством важно принимать фолиевую кислоту.

Соли золота: Миокризин, Ауранофин

Два основных представителя – Ауротиомалат (торговые названия Миокризин, Тауредон, Кризанол) и Ауранофин. Применяются с первой половины прошлого столетия. Появление цитостатиков вытеснило их на второй план, но все же соединения золота назначаются, если Метотрексат не дает эффекта и нет противопоказаний.

На заметку! Преимущество этих лекарств в том, что они могут применяться при многих сопутствующих хронических патологиях и онкологии.

Наиболее эффективны на начальных стадиях и при быстром прогрессировании ревматоидного артрита и раннем появлении подкожных узелков и эрозий на поверхности костей. При серонегативном варианте практически не используются.

Сульфасалазин

Вместе с Саладопиридазином относится к группе сульфаниламидов. Несколько менее эффективны, чем золотые соли и цитостатики, – для лечебного действия необходим длительный прием (как минимум полгода). Плюс сульфаниламидов в том, что они значительно лучше переносятся. Побочные эффекты редки и обратимы.

Местные препараты для лечения ревматоидного артрита

Локально патологию лечат мазями и с помощью внутрисуставных инъекций.

Наружные средства НПВС и анальгетики

Относительно облегчить состояние при воспалении суставов позволяют кремы, гели и мази:

• Диклофенак,
• Индометацин,
• Кетопрофен,
• Фастум-гель.

Действуют слабо и непродолжительно, поскольку до сустава доходит малое количество активного вещества.

Инъекции в сустав

Обычно выполняются с использованием глюкокортикостероидов – Флостерона, Дипроспана, Метипреда, Кеналога и др. Преимущество – быстрота воздействия. Показаны в отрой фазе воспаления при сильных болях, часто их делать нельзя. Один укол обычно позволяет забыть о болевом синдроме на 2-3 недели.

Биологические методы лечения ревматоидного артрита: генноинженерные биопрепараты в ревматологии

Они воздействуют целенаправленно на активных участников аутоиммунного воспаления – на клетки и на воспринимающие рецепторы. Это новейшие в медицине разработки.

Лекарство Хумира при артрите

Другое название препарата – Адалимумаб, производится лекарство в Германии. Входит в группу рекомбинантных иммунодепрессантов, угнетает иммунные воспалительные реакции. Это лекарство представляет собой моноклональные антитела, которые созданы синтетически путем копирования с IgG1 пептидной цепочки человека. Препарат эффективен при ревматоидном, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите.

Актемра

Один из первых современных препаратов для терапии РА, созданный по генно-инженерной технологии. Является ингибитором рецепторов интерлейкина-6 – биологического соединения, которое принимает прямое участие в аутоиммунном воспалении.

Кинерет в биологической терапии

Торговое название лекарства – Анакинра. Показан для терапии РА средней стадии и при тяжелом течении, если базисное лечение не принесло результата.

Внимание! Кинерет не используется для лечения пациентов моложе 18 лет, а его главным побочным эффектом выступает местная аллергия и присоединение серьезных инфекций.

Вводится средство подкожно. Это рекомбинантная форма антагонистов рецептора человеческого интерлейкина-1 (IL-1), селективный блокатор.

Новости в лечении ревматоидного артрита

Медицина не стоит на месте, и открытия в сфере лечения тяжелых заболеваний обнадеживают.

Список препаратов нового поколения

Изучив новости последних открытий и запатентованных лекарственных средств, мы составили перечень новейших препаратов для терапии ревматоидного поражения суставов:

• Актемра,
• Хумира,
• Кинерет,
• Хумира,
• Ремикейд,
• Оренция,
• Энбрел.

Новейшие методы лечения в России и за рубежом

Большие надежды возлагаются на новые разработки средств от ревматоидного артрита, проводимых в Израиле и США. В Гарвардской медицинской школе тестируют комплекс моноклональных антител Anti-CD3. А израильские ученые занимаются исследованием эффективности гликолипидных соединений.

В России было изобретено лекарство BCD-121 (разработчик – биотехнологическая компания BIOCAD). Это моноклональное антитело с двойным специфическим действием. Оно блокирует сразу два белка в аутоиммунной реакции – фактор некроза опухоли и интерлейкин.

В США был создан препарат Сарилумаб (Кевзара). Это моноклональные антитела, угнетающие интелейкин-6. Исследования обнаружили большую эффективность лекарства по сравнению с Адалимумабом.

Найдено ли лучшее лекарство от РА?

Высокую эффективность показывают генноинженерные лекарства и прочие современные разработки. Их можно назвать лучшими вариантами на сегодняшний день. Проблема пока только в одном – дороговизна и недоступность в массовых масштабах.

Поэтому, если подойти с практической стороны, то реальным вариантом терапии для большинства остаются базисные медикаменты, НПВС и глюкокортикостероиды.

Конечно, не стоит забывать о правильном питании, лечебной гимнастике и физиопроцедурах, которые являются важным и необходимым дополнением медикаментозной терапии РА.

Можно ли получать бесплатные лекарства

Ревматоидный артрит причисляется к категории болезней, при которых лекарства, прописанные доктором, можно получать бесплатно по региональной льготе. Также имеют право на получение лекарств инвалиды с соцпакетом.

Полезное видео

Рассказ доктора о биологических средствах против ревматоидного артрита.

Медикаментозное лечение ревматоидной формы артрита включает применение НПВС, глюкокортикоидов и базисных средств. Среди новейших лекарств – генно-инженерные разработки (моноклональные антитела), однако они дорогостоящи и пока недоступны большинству. Все препараты должен назначать врач, поскольку самолечение РА недопустимо.

Врачам я хотел бы сказать, что цель медицины – не продление жизни.

Это устранение страданий и улучшение качества жизни

Кристиан Барнард, 1922-2001

Великий Хирург, впервые осуществивший многолетнюю мечту человечества- пересадку сердца, хорошо знал, что такое болезнь. И хотя он прожил достаточно долго, многие годы он не мог полноценно жить, оперировать из-за очень серьезной болезни – ревматоидного артрита. Он умер на рубеже веков, как раз тогда, когда в медицине появилось мощное оружие в борьбе с этой болезнью (и не только с нею) – биологическая терапия.

Преимущества ГИБТ генно-инженерной биологической терапии

«Одним из самых крупных достижений медицины ХХ столетия является патогенетическое обоснование и применение биологической терапии» - эти слова на сегодня стали аксиомой в медицине и уже более 2 миллионов больных опробовали этот инновационный метод . Вот лишь некоторые преимущества нового инновационного метода лечения: Высокий лечебный эффект более чем у 50% ранее резистентных больных

• Патогенетическая направленность
• Частое развитие клинических ремиссий
• Торможение суставной деструкции
• Торможение развитие остеопороза независимо от лечебного действия
• Торможение развития атеросклероза
• Уменьшение риска развития инсультов
• Снижение уровня смертности

Как все хорошее, этот метод очень дорог: инъекция препарата обходится в несколько тысяч долларов, а необходима не одна инъекция в год. Во многих странах государство обеспечивает пациентов препаратами бесплатно.

В России открыто более 100 центров для проведения бесплатной терапии ГИБП - генно-инженерные биологические препараты, в ближайшем будущем такие центры будут и у нас. Отсутствие центров не говорит о том, что в Казахстане не освоили этот метод лечения. Врачи нашего центра первыми в Шымкенте начали применять ГИБТ - генно-инженерную биологическую терапию (более 10 лет назад), пролечено более 100 больных.

Немного истории:

• 1980 г проф. Р. Маини и проф. М. Фельдман выявили у больных РА 12 цитокинов, которые отсутствуют в суставах у здоровых. Все они стимулируются ФНО (фактором некроза опухоли)
• 90-е гг – накопление данных, 1998 г 1-й препарат (инфликсимаб) зарегистрирован для лечения б. Крона, 1999 г – комбинация с метотрексатом при ревматоидном артрите
• 21-й век- эпоха антицитокиновой терапии

Препараты для ГИБТ генно-инженерной биологической терапии Адалимумаб, Инфликсимаб, Ритуксимаб, Голимумаб

На данный момент в мире существует около 20 подобных препаратов, каждый год появляются новые. В республике Казахстан, в основном применяют следующие генно-инженерные препараты:

• Толицизумаб (Актемра)
• Этанерцепт (Энбрел)
• Белимумаб (Бенлиста)
• Деносумаб (Пролиа)

Если в начале ГИБТ применялась лишь у больных ревматоидным артритом, то теперь можно лечить такие болезни как системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), остеопороз, псориаз и другие.

У всех этих препаратов есть свои сильные и слабые стороны, у всех есть противопоказания и побочные эффекты, прежде всего это повышенный риск развития инфекций, в том числе туберкулез. Необходимо взвесить все «за» и «против», и конечно это может сделать только квалифицированный врач-ревматолог, прошедший обучение по ГИБТ генно-инженерной биологической терапии. Консультации по всем вопросам, связанным с ГИБТ вы можете получить в клинике «Медицинского центра болезней суставов г. Шымкента».

Описание презентации Биологическая (таргетная) терапия в ревматологии Выполнила: Проверила: по слайдам

«Биологические препараты» (от англ. biologics) применяется по отношению к лекарственным средствам, производимым с использованием биотехнологий и осуществляющим целенаправленное («точечное») блокирование ключевых механизмов воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов к цитокинам, их рецепторам, а также CD, ко-молекулам и др. В связи с большим количеством «молекул-мишеней» , воздействие на которые потенциально может подавлять иммунное воспаление, разработан целый ряд лекарственных средств из этой группы и еще несколько препаратов проходят клинические испытания.

1 поколениее — ингибитор ы фактора некроза опухолей (ФНО α 2 поколени е- антител а к CD 20 на В-лимфо цитах 3 поколение — антитела к рецептору ИЛ 6 антите ла к рецептору ИЛ 6 4 поколен ие- блока торкости муляции Т-лимфо цитов ТCD 80/86: CD 28 5 поколе ние — рекомб инантн ый антагон ист рецепто ров чело- веческо го IL-1 6 поколе ние- всем против овоспо литель ным медиа торам Инфликсим аб Адалимума б Этанерцепт Ритуксим б Тоцилизума б Абатаце пт Анакин ра —

Для биологических препаратов характерны быстрый и выраженный клинический эффект и достоверно доказанное торможение деструкции суставов. Характерной чертой биологических агентов является потенцирование эффекта в сочетании с базисными противовоспалительными препаратами, в первую очередь с метотрексатом. В вязи с высокой эффектив ностью при ревматоидном артрите, в том числе у пациентов, резистентных к обычной терапии, биологическая терапия в настоящее время выдвинулась по значимости на первое место в лечении этого заболевания.

Первыми биологическими агентами, которые стали широко применяться в клинической практике, были ингибиторы ФНОα. Они блокируют биологическую активность этого цитокина в циркуляции и на клеточном уровне. К ним относятся химерные (инфликсимаб) и человеческие (адалимумаб) моноклональные антитела к ФНОα, а также растворимые рецепторы к ФНОα – этанерцепт. На сегодняшний день они рассматриваются как одни из самых эффективных лекарственных препаратов для лечения ЮА. Фактор некроза опухоли альфа является одной из центральных фигур в развитии событий при ревматоидном и ювенильном артрите. С одной стороны, он играет важную роль в регуляции дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой – выступает в роли медиатора воспаления при многих заболеваниях человека. Локальные эффекты ФНОα обеспечивают формирование очага местного воспаления, активацию эндотелиальных клеток, повышение тромбообразования в сосудах микроциркуляции. Локальный отек способствует дренажу патогена в регионарные лимфатические узлы, где в норме есть все условия для развития лимфоцитарного иммунного ответа.

В последние годы отмечен большой прогресс в методах лечения ревматоидного артрита. Самым значительным достижением стало создание группы препаратов, называемых препаратами, модифицирующими биологическую реакцию, или биологическими агентами.

Существует ряд стандартных биологических агентов, предназначенных для лечения ревматоидного артрита: Енбрел Хумира Ремикейд Оренсия Остальные биологические агенты подвергаются клиническим испытаниям относительно их воздействия на различные формы артрита.

Каким образом биологические агенты воздействуют на симптомы ревматоидного артрита? Биологические агенты – это протеины, разработанные методом генной инженерии с использованием человеческого гена. Они направлены на модификацию функции особых ферментов иммунной системы, играющих основную роль в активизации или подавлении воспалительного процесса (главной составляющей ряда артритных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и псориатический артрит). Каким образом биологические агенты, существенно отличающиеся от остальных препаратов, также использующихся для лечения ревматоидного артрита, модифицируют иммунную систему? Они воздействуют исключительно на особые компоненты иммунной системы. Таким образом, теоретически эти препараты обладают меньшим спектром побочных эффектов.

Побочные эффекты биологических агентов Так же как и другие препараты, подавляющие функцию иммунной системы, биологические агенты обладают некоторой степенью риска, поскольку организм в период их применения более уязвим и подвержен инфекционным заболеваниям. На постоянно повышенную температуру следует немедленно отреагировать соответствующим медикаментозным лечением. Биологические агенты также могут вызвать обострение хронических заболеваний, пребывающих в ремиссии, таких как туберкулез, поэтому эти препараты не рекомендуемы при рассеянном склерозе, хронической сердечной недостаточности и других заболеваниях. Прежде чем приступить к лечению биологическими агентами, больные также должны предварительно пройти тест на туберкулез кожи.

Согласно данным настоящих исследований, они довольно эффективны и обладают меньшим риском возникновения побочных эффектов по сравнению с остальными видами медикаментозного лечения. Одним из недостатков терапии с использованием биологических агентов является необходимость их применения в виде инъекций или методом внутривенного вливания. Один сеанс занимает от 30 минут до нескольких часов. Тем не менее, эти препараты обеспечивают существенное улучшение состояния.

Клинические испытания с участием животных не показали негативного влияния на рождаемость или развитие плода, однако эти данные не могут гарантировать отсутствие осложнений у людей. Соответственно, женщины во время беременности должны принимать эти препараты только в случае очевидной необходимости. Как правило, не следует использовать два биологических агента одновременно. По словам исследователей, на стадии разработки находятся пероральные биологические агенты, которые будут намного дешевле.

Енбрел уменьшает воспаление в суставах, подавляя выработку фермента, называемого фактором некроза опухолей (ФНО). применяется в виде подкожной инъекции раз или дважды в неделю. может вызывать раздражение в области инъекции, которое можно ограничить, приложив холодный компресс перед выполнением инъекции. Действие Енбрела может подавлять функционирование иммунной системы. В случае инфекционного заболевания следует прекратить прием препарата и возобновить по наставлению врача. противопоказан в период беременности, поскольку его влияние на плод не известно.

Хумира препятствует развитию фактора некроза опухолей. Препарат применяется самостоятельно в виде инъекции. Инъекция выполняется каждые две недели. Случаи острых аллергических реакций и нарушения соотношения количества кровяных клеток встречаются редко. Образование гематом и кровотечения могут свидетельствовать о нарушениях функции клеток крови, о чем следует немедленно сообщить врачу. В ходе клинических испытаний наблюдался повышенный риск инфекций вследствие применения комбинации Хумиры и другого противоревматического препарата – Кинерета.

Кинерет Кинерет уменьшает суставное воспаление, подавляя функцию фермента – интерлейкина-1. Препарат применяется ежедневно в виде инъекции (инъекции выполняются самостоятельно или же другими людьми). Кинерет не является часто применяемым препаратом из-за недостаточно высокой эффективности.

Ремикад уменьшает суставное воспаление, подавляя развитие фактора некроза опухолей. Ремикад вводиться методом внутривенного вливания. Процедура выполняется в условиях стационара. Каждое вливание занимает около двух часов. Курс внутривенного вливания состоит из трех процедур в течение первых шести, затем девяти недель. Ремикад применяется в комбинации с Метотрексатом, использующемся при лечении РА. С применением Ремикада может ослабить сопротивляемость организма инфекционным заболеваниям. При наличии таких симптомов, как высокая температура свыше 38º С, потливость или озноб, кожная сыпь и других признаков, вызывающих беспокойство, следует немедленно обратиться к врачу.

Ритуксан назначается больным со средней и тяжелой формой РА, которые не отреагировали на лечение препаратов, подавляющих фактор некроза опухолей, таких как Енбрел и Ремикад. Ритуксан вводится внутривенно в два захода с двухнедельным интервалом в комбинации с Метотрексатом, который вводится еженедельно. Наиболее типичными побочными эффектами вследствие применения Ритуксана являются снижение сопротивляемости инфекционным заболеваниям и реакции организма, называемые реакциями на внутривенное вливание. Среди симптомов реакций на внутривенное вливание – гриппозные заболевания, высокая температура, озноб, тошнота и головные боли.

Оренция используется для лечения умеренной и тяжелой формы ревматоидного артрита. Оренция подавляет сигналы, активизирующие функцию Т-лимфоцитов – компонентов иммунной системы. Т-лимфоциты в действии являются пусковым механизмом развития ревматоидного артрита. Клинические испытания показывают способность Оренции смягчать симптомы РА в случае неэффективности Метотрексата и других биологических агентов. Препарат предназначен для изолированного применения, а также в комбинации с другими лекарственными препаратами за исключением биологических агентов. Оренция применяется методом внутривенного вливания. Побочные реакции проявляются в виде повышенного риска инфекционных заболеваний и серьезных аллергических реакций. Больных не следует подвергать вакцинации в период применения Оренции в течение трех месяцев после прекращения приема препарата. Следует соблюдать осторожность при назначении Оренции больным хроническим обструктивным заболеванием лёгких (ХОЗЛ).

Биологическая терапия в ревматологии. / Я. А. Сигидин, Г. В. Лукина. –М. : Медицина, 2007. — 179 с. Насонова В. А. , Насонов Е. Л. , Алекперов Р. Т. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. — Изд-во «Литтерра» , 2007. – 448 с. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. – М. : ГЭОТАР – Медиа, 2008. – 720 с. Ревматология: Клинические рекомендации / Под ред. акад. РАМН Е. Л. Насонова. – 2 -е изд. , испр. и доп. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 752 Биологическая терапия в ревматологии. / Я. А. Сигидин, Г. В. Лукина. –М. : Медицина, 2007. — 179 с.

Генно-инженерная терапия ревматоидного артрита является современным методом лечения заболевания, назначается пациентам как монотерапия или используется в комбинации с другими средствами.

Возможности генной инженерии в лечении суставов

Биологические препараты представляют собой специально разработанные лекарственные средства, оказывающие влияние на иммунную систему человека: угнетение функции клеток цитокинов, ответственных за воспалительные реакции в организме.

Биологические препараты для лечения ревматоидного артрита в виде таблеток и растворов содержат животные или человеческие антитела к медиаторам воспаления (веществ, поддерживающих воспалительный процесс в очаге патологии). Подавление их деятельности позволяет остановить воспалительно-дегенеративные процессы в суставе и предотвратить разрушение рядом расположенных тканей. Точечная направленность препаратов позволяет добиться максимального эффекта лечения с минимальным проявлением побочных эффектов.

К преимуществам использования биологических лекарств относятся:

• Возможность комбинирования с другими лекарственными средствами для усиления их действия и получения максимально быстрого эффекта от проводимой терапии;
• Быстродействие: терапевтический эффект при приеме обычных средств достигается через 1-3 месяца, а при назначении биологических препаратов улучшение состояния отмечается через несколько дней от начала лечения.

Подтверждается эффективность лечения ревматоидного артрита биологическими препаратами при помощи лабораторных исследований крови: снижается уровень СОЭ, С-реактивного белка и Ревматоидного фактора.

Внешне отмечается повышение двигательной активности пациент и восстановление трудоспособности или улучшение качеств жизни.

Препараты генной инженерии при ревматоидном артрите имеют следующие недостатки:

• Стоимость (лекарства отличаются высокой стоимостью);
• Подавление иммунной системы организма (возрастает вероятность инфекционного поражения организма);
• Риск развития аллергических реакций.

Биотерапия не проводится при следующих заболеваниях и состояниях:

• ВИЧ-инфекция;
• Гепатит В, С;
• Злокачественные опухоли;
• Сепсис крови;
• Пневмония, бронхит.

Проведение противовоспалительной терапии биопрепаратами недопустимо при обострении заболевания, поэтому проводится антибактериальное или противовирусное лечение с последующим назначением ГИБП (генно-инженерных биологических препаратов).

На заметку!

Применяется биологическая терапия для лечения пациентов с осложненным, тяжело протекающим и быстро прогрессирующим артрозом в сочетании с базисными препаратами (на ранних стадиях болезни эффективна комбинация ГИБП с метотрексатом).

Обзор биологических препаратов

Среди зарегистрированных и прошедших клинические испытания при лечении артроза используются следующие препараты:

• Инфликсимаб;
• Анакинра;
• Абатасепт;
• Ритуксимаб.

Каждый из препаратов имеет свои противопоказания и показания, назначается при лечении ревматоидного артрита по определенным схемам.

Инфликсимаб

Является распространенным биопрепаратом для лечения нового поколения: воздействует на клетки ФНО-α, снижая функциональную активность фактора, и состоит из химерных мышечно-человеческих антител.

Показания к применению Инфликсимаба:

• Ревматоидный артрит;
• Язвенный колит;
• Анкилозирующий спондилит;
• Болезнь Крона;

Назначается лекарство при отсутствии эффекта от лечения базовыми медикаментозными средствами, так как имеют ряд противопоказаний:

• Аллергия на компоненты препарата;
• Период лактации;
• Сепсис и абсцесс;
• Возраст (до 18 лет не применяется);

Превышение дозировки биологического препарата провоцирует развитие острой сердечной недостаточности, поэтому необходимо строго соблюдение дозировки – внутривенное введение средства от 7 до 10 мг/кг в течение 2 часов через апирогенный фильтр.

Распространенные побочные действия – головные боли и головокружение, кишечные расстройства, симптомы герпесной инфекции, бронхита или туберкулеза.

Существует вероятность развития психозов и нервозности, обострения инфекционных поражений и хронических болезней.

Недопустимо сочетание лекарства с Анакинрой, при появлении побочных эффектов введение раствора прекращается, проводится симптоматическая терапия и подбирается другое лекарственное средство.

Средняя стоимость Инфликсимаба – это 4500 евро.

Анакинра

ГИБП для ревматоидного артрита, относящееся к группе иммунодепрессантов, воздействует на интерлейкиновые рецепторы.

Применяется средство при ревматоидном артрите в комбинации с базисными препаратами (исключено сочетание с TNF- ингибиторами).

Противопоказания к применению:

• Индивидуальная непереносимость;
• Острые инфекционные заражения.

Для лечения ревматоидного артрита назначают подкожные инъекции (бедро или живот) с высшей суточной и разовой дозой – это 100 мг.

После введения биологического препарата возможен дискомфорт и болезненность в области инъекции, покраснение кожных покровов. Стоимость Анакинры от 1100 евро за упаковку.

Выполнять инъекции необходимо раз в сутки, в одно и то же время, ограничивая применение лекарства во время обострения инфекционных болезней.

Абатасепт

Биологическое лечение ревматоидного артрита при помощи Абатасепта заключается в сочетании с лекарственным средством Метотрексат, допустимо применение лекарства в виде монотерапии.

Абатасепт представляет собой рекомбинантный белок на основе клеток млекопитающих, способствующий активации Т-лимфоцитов.

Допустимо назначение препарата детям от 6 лет и взрослым для уменьшения симптомов заболевания и улучшения общего самочувствия.

Противопоказано применять Абатасепт детям до 6 лет, беременным женщинам и пожилым людям с высоким риском развития инфекционного поражения организма (наличие в анамнезе сахарного диабета, гепатита).

Общая дозировка препарата – это 0,5-1 г, назначаемого в виде подкожных инъекций или инфузий. Первоначально вводится лекарство 1-2 раза в месяц, затем 1 раз в 4 недели. По показаниям врача допустимо осуществление подкожных инъекций взрослым в дозировке 125 мг через день.

Дозировка Абатесепта для детей рассчитывается лечащим врачом в индивидуальном порядке. Стоимость лекарства зависит от производителя и дозировки, колеблется от 12000 до 70000 рублей.

На заметку!

Недопустимо одновременное введение препарата при помощи инфузий с другими лекарственными средствами.

К распространенным побочным эффектам относятся тошнота и головная боль, вероятно инфекционное поражение верхних дыхательных путей, появление язв, симптомов нарушения сердечно-сосудистой и пищеварительной системы. Запрещено комбинирование Абатесепта с Этанерцептом и Ритуксимабом, блокаторами ФНО.

Средняя стоимость препарата – это 18000 руб.

Ритуксимаб

В основе препарата находятся мышиные и человеческие антитела, воздействующие на В-лимфоциты.

Применение Ритуксимаба необходимо при лечении лимфом и ревматоидного артрита, когда другие методы терапии малоэффективны.

Схема лечения ревматоидного артрита подбирается индивидуально: средство разводят до концентрации 1-4 мг/мл физиологическим раствором, а затем вводят внутривенно капельно. Курс лечения – это 30 дней (осуществляется 1 инфузия в 7 дней).

Противопоказание к назначению и применению – аллергия на белок мыши или другие компоненты препарата.

К побочным действиям относятся:

• Гиперкалиемия;
• Гипоксия;
• Кардиогенный шок;
• Инфаркт миокарда.

Допустимо сочетание препарата с Преднизолоном, Винкристином, Доксорубицином и Циклофосфамидом.

В аптеках стоимость препарата колеблется от 12000 до 20000 рублей за флакон.

За 12 ч до проведения терапии исключаются антигипертензивные средства, а непосредственно перед процедурой проводится премедикация обезболивающими и антигистаминными препаратами.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Анкилозирующий спондилит (АС)

Генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ)

Инфликсимаб (ИНФ)

Галимумаб (ГМБ)

Тоцилизумаб (ТЦЗ)

Число болезненных суставов (ЧБС)

Число воспаленных суставов (ЧВС)

Фактор некроза опухоли (ФНО)

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Глюкокортикостероиды (ГК)

Нежелательные явления (НЯ)

Суммарные нежелательные явления (СНЯ)

Базисные противовоспалительные препараты (БПВП)

Ревматоидный артрит (РА)

Ревматические заболевания (РЗ)

препарат биологический ревматический спондилит

Для научно-практической ревматологии проблемы лечения анкилозирующего спондилита трудно переоценить, поскольку данное заболевание является вторым, после ревматоидного артрита, и одним из самым распространенным среди иммуновоспалительных ревматических болезней. В течение длительного времени АС считался практически не поддающимся терапии заболеванием, поскольку, несмотря на достижение улучшения с помощью терапии глюкокортикоидами (ГК) и базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в том числе иммуносупрессорами, такими как метотрексат, у большинства пациентов оно сменялось обострением, а деструкция суставов прогрессировала, приводя к инвалидности. В последние годы появилась новая группа препаратов ГИБТ и взгляд на АС как на неизлечимое заболевание пересматривается. Таким образом, появление ГИБП ознаменовало собой новую эпоху в лечении АС и других воспалительных РЗ. Практические наблюдения для эпохи ГИБП позволили сформулировать новые цели лечения - ремиссия или как минимум стойкая низкая активность болезни. За последние два десятилетия оптимизация использования синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и появление генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) сделали возможными эффективное подавление воспаления, торможение деструкции суставов и улучшение результатов лечения в целом. Цели лечения, изменились от контроля симптоматики воспаления и достижения низкого уровня активности заболевания до достижения и поддержания клинической ремиссии у значительного числа пациентов. Наконец, с помощью современных методов медикаментозной терапии возможны сохранение и восстановление функциональных возможностей, снижение вероятности развития сопутствующей патологии, восстановление качества жизни пациентов, а также сохранение их социальной активности. Результаты лечения обнадеживают, однако до сих пор еще не до конца изучены влияния препаратов этой группы, возможность контроля механизмов заболевания и прогноза эффективности терапии ГИБП, которые позволят индивидуализировать лечение пациентов, нет единого мнения о частоте побочных явлений и токсичности препаратов ГИБТ. Несмотря на высокую эффективность комбинированной терапии БПВТ и ГИБП при ревматических заболеваниях, остается немало пациентов с тяжелым агрессивным течением заболевания, резистентным ко всем стандартным схемам лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение некоторых ревматических воспалительных заболеваний.

Изучить: достигли ли клинической ремиссии или как минимум низкой активности болезни пациенты получавшие препараты ГИБТ.

Определить: купировались ли симптомы заболевания при лечении ГИБТ.

Рассмотреть: возможность достижения торможения прогрессирования деструкции суставов и нормализацию функции суставов, при лечении пациентов препаратами ГИБТ.

Сравнить частоту побочных эффектов у больных, получавщих традиционную базисную терапию и генно-инженерные биологические препараты.

1. МАТЕРИАЛ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Пациенты - 20 человек были распределены на 2 группы: 1. Пациенты, имевшие достоверный диагноз в соответствии с критериями и не имеющие противопоказаний для назначения препаратов генно-инженерной биологической терапии. 2. Пациенты, находившиеся на лечении традиционными базисными препаратами. По принимаемым ГБИТ пациенты 1 группы разделены на три подгруппы: получавшие ремикейд - 6 человек, хумиру - 2 человека, актемру - 2 человека. Во вторую группу вошло 10 человек. Из пациентов находившихся на базисной терапии, все 10 были с анкилозирующим спондилитом. Из обследуемой группы 8 пациентов с анкилозирующим спондилитом, 1 с ревматоидным артритом,

с псориатическим артритом.

ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: наряду с рутинным обследованием терапевтического больного проводился расчет индексов активности болезни ASDAS, ВАSDAI, оценены функциональные нарушения с помощью индекса ВАСFI и функциональные способности пациента по индексу ВАSMI, исследованы данные пациентов по шкале ВАШ, DAS 28. Изучены данные АКР 20, АКР40. Всем пациентам проведено общетерапевтическое обследование, изучены данные лабораторных исследований, проведены клинические функциональные пробы: симптомы для выявления сакроилеита, диагностические пробы для выявления болевого синдрома и ограничения подвижности позвоночника, рентгенологическая диагностика.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ:

1. Применение ГИБП у больных с анкилозирующим спондилитом является высокоэффективный в подавлении воспалительной активности заболевания и в ряде случаев позволяет достичь ремиссии заболевания.

Отмечается лучшая переносимость препаратов ГИБТ по сравнению с традиционными базисными препаратами.

Из 10 пациентов находящихся на ГИБТ у 2-х наступила клиническая ремиссия, у 5-ти наблюдаемых в ходе лечения наступила минимальная активность болезни, у 3-х -умеренная активность болезни.

У двух пациентов симптомы заболевания купировались полностью, у 5-ти на 70%, у 3-х на 50%.

При лечении пациентов препаратами ГИБТ нормализуется функция суставов (увеличивается объем движений в суставах, уменьшается ЧВС и ЧБС, снижается оценка боли по ВАШ), торможение прогрессирования деструкции суставов увидеть не удалось, у всех пациентов находящихся на ГИБТ Rg картина была без отрицательной динамики, МРТ проводилась только 5-ти пациентам до назначения базисной терапии, для верификации диагноза

У пациентов получавших генно-инженерные биологические препараты побочных эффектов наблюдалось меньше чем у лиц получавших препараты базисной терапии.

Материалы работы изложены на 38 страницах машинописного текста, иллюстрированы 6 таблицами. Использовано 45 публикаций.

Введение

Актуальность проблемы

Для научно-практической ревматологии проблемы лечения анкилозирующего спондилита трудно переоценить, поскольку данное заболевание является вторым, после ревматоидного артрита, и одним из самым распространенным среди иммуновоспалительных ревматических болезней. В Российской Федерации по данным министерства здравоохранения рапространенность АС составляет от 0,5%-1,5%. У большинства пациентов АС приводит к стойкой потере трудоспособности и сокращению продолжительности жизни. В течение длительного времени АС считался практически не поддающимся терапии заболеванием, поскольку, несмотря на достижение улучшения с помощью терапии глюкокортикоидами (ГК) и базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в том числе иммуносупрессорами, такими как метотрексат, у большинства пациентов оно сменялось обострением, а деструкция суставов прогрессировала, приводя к инвалидности. В последние годы появилась новая группа препаратов ГИБТ и взгляд на АС как на неизлечимое заболевание пересматривается.

Множество проведенных в последние годы клинических исследований продемонстрировали, что для всей группы ГИБП характерной чертой является значительно большая частота и глубина ремиссии, достигаемой на фоне терапии, по сравнению со стандартной терапией БПВП. Помимо клинических признаков ремиссии (купирование субъективной симптоматики, отсутствие активного АС, нормализация лабораторных показателей воспалительной активности) индуцированная биологическими препаратами ремиссия закономерно сопровождается иммунологическим ответом, подавлением синовита, торможением развития эрозивного процесса и значительной стойкостью, которая позволяет отменять вызвавший ремиссию препарат с сохранением достигнутого эффекта. Это позволяет рассчитывать на сохранение достигнутого улучшения у 70% больных, получавших ингибиторы ФНО-альфа течение как минимум 1 года после их отмены. В целом можно заключить, что у больных АС, хорошо отвечающих на терапию ингибиторами ФНО-альфа, особенно при рано начатой терапии, есть хороший шанс на развитие «идеальной» ремиссии, близкой к выздоровлению . Таким образом, появление ГИБП ознаменовало собой новую эпоху в лечении АС и других воспалительных РЗ. Практические наблюдения для эпохи ГИБП позволили сформулировать новые цели лечения - ремиссия или как минимум стойкая низкая активность болезни. За последние два десятилетия оптимизация использования синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и появление генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) сделали возможными эффективное подавление воспаления, торможение деструкции суставов и улучшение результатов лечения в целом. Цели лечения изменились от контроля симптоматики воспаления и достижения низкого уровня активности заболевания до достижения и поддержания клинической ремиссии у значительного числа пациентов. Наконец, с помощью современных методов медикаментозной терапии возможны сохранение и восстановление функциональных возможностей, снижение вероятности развития сопутствующей патологии, восстановление качества жизни пациентов, а также сохранение их социальной активности . Результаты лечения обнадеживают, однако до сих пор еще не до конца изучены влияния препаратов этой группы, возможность контроля механизмов заболевания, и нет единого мнения о частоте побочных явлений. Важной проблемой является отсутствие прямых сравнительных контролируемых исследований эффективности и токсичности различных ГИБП. Изучаются клинические и лабораторные показатели позволяющие прогнозировать эффективность терапии БПВП и ГИБП решение которой в перспективе позволит индивидуализировать терапию пациентов. Несмотря на высокую эффективность комбинированной терапии БПВТ и ГИБП при ревматических заболеваниях, остается немало пациентов с тяжелым агрессивным течением заболевания, резистентным ко всем стандартным схемам лечения. Однако, несмотря на достигнутый прогресс, терапия ГИБП по-прежнему не способна вызвать полное излечение.

ГЛАВА I. ПРЕПАРАТЫ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Анкилозирующий спондилит (АС) - хроническое воспалительное заболевание позвоночника (спондилит) и крестцово-подвздошных суставов (сакроилеит), а также периферических суставов (артрит), энтезисов (энтезит), в ряде случаев глаз (увеит) и корня аорты (аортит), которым заболевают, как правило, до 40 лет и при котором более чем в 90% случаев выявляется генетический маркер HLA-B27 .

Современный уровень знаний ограничен пониманием предрасполагающих факторов и отдельных звеньев патогенеза. В происхождении данного заболевания имеет значение сочетание генетической предрасположенности и средовых факторов. В числе последних наиболее важную роль играют инфекции, в первую очередь некоторые штаммы клебсиеллы, других энтеробактерий, а также их ассоциаций, взаимодействующих с антигенными структурами макроорганизма, например, НLА-В27-антигеном.

Предлагали несколько теорий, объясняющих участие HLA-B27 в патогенезе анкилозирующих спондилоартритов. «Теория двух генов», указывающая на наличие гипотетического «гена анкилозирующего спондилоартрита», расположенного вблизи HLA-B27 на хромосоме 6. «Теория одного гена», основанная на наличии структурного сходства HLA-В27 с рядом инфекционных патогенов, представленная несколькими вариантами: рецепторная теория гипотеза перекрёстной толерантности или простой молекулярной мимикрии; плазмидная гипотеза; теория изменённого иммунного ответа. Вместе с тем, до сих пор не найдено более или менее логичного объяснения развитию анкилозирующего спондилоартрита у В27-негативных лиц, и попытки поиска других антигенов, перекрёстно реагирующих с HLA-B27, так называемых B7-CREG («cross reactive group») антигенов, также не внесли ясности в данный вопрос.

Взаимодействие генетических и средовых факторов запускает сложный каскад иммунологических реакций, особенностью которых служит преобладание активности CD4+-лимфоцитов и дисбаланс СD8+-клеток, ответственных за элиминацию бактериальных антигенов. Это приводит к выработке множества провоспалительных цитокинов, спектр которых при юношеском спондилоартрите TNF-альфа, TNF-бета включает интерферон у, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-2. Повышенная выработка ИЛ-4, служащая по некоторым данным стимулятором фибропластических процессов, по-видимому, служит одной из причин фиброзообразования, обусловливающего развитие анкилоза.

Основной морфологический субстрат патологических изменений при анкилозирующем спондилоартрите (также как и при спондилоартритах в целом) - развитие воспаления в области энтезисов (местах прикрепления суставных капсул, связок и сухожилий, фиброзных частей межпозвонковых дисков к костям), тогда как синовит, в отличие от ревматоидного артрита, рассматривают как вторичный процесс. Патологические изменения затрагивают в основном хрящ и фиброзную ткань сухожилий и межпозвоночных дисков, в меньшей степени - суставных капсул межпозвоночных дисков, а также прилегающие к этим тканям надкостницу, костную ткань, сухожилия. Реже поражается синовиальная оболочка, преимущественно плечевых и тазобедренных суставов. В первую очередь поражаются крестцово-подвздошное сочленение и нижние отделы позвоночника, затем поражение распространяется вверх, захватывая межпозвоночные и реберно-позвоночные сочленения, тела позвонков, межпозвоночные диски, периферические суставы.

Наиболее ранними гистологическими изменениями служат инфильтрация макрофагами и лимфоцитами. Затем наступает пролиферативный фибропластический ответ, возникает плотный фиброзный рубец, который впоследствии кальцифицируется и оссифицируется. Характерно воспалительное поражение хряща, особенно фиброзного, часто наблюдается острый остеит прилежащей подхрящевой ткани. Поражаются также фиброзные ткани капсулы сустава, фиброзное кольцо межпозвоночного диска, периартикулярная ткань, связочно-костное соединение, а также надкостница. Постепенно суставной хрящ крестцово-подвздошного сочленения и мелких суставов позвоночника разрушается, развивается анкилоз с эрозиями и склерозом субхондральной кости. Деструктивные и фибропластические процессы наблюдаются и во внутренних органах: нарушается предсердно-желудочковая проводимость при поражении ткани межжелудочковой перегородки, развивается дилатация аортального клапана, фиброзное поражение верхней доли легкого.

За последние 20 лет в лечении ревматических заболеваний достигнуты огромные успехи. Это связано как с совершенствованием стратегии фармакотерапии (концепция - лечение до достижения цели) , так и с разработкой широкого спектра лекарственных препаратов (так называемые генно-инженерные биологические препараты - ГИБП). Инфликсимаб (Ремикейд): представляет собой химерные моноклональные антитела, состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО-?, соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека,

в целом занимающей 2/3 молекулы антитела и обеспечивающей ее эффекторные функции. . Инфликсимаб связывается с ФНО-? с высокой специфичностью, аффинностью и авидностью, образует стабильные комплексы с ФНО-?, подавляет биологическую активность свободного и мембранно-ассоциированного ФНО-?. Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНО-? подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТ- ? или ФНО-?) - цитокина, который может присоединяться к тем же рецепторам, что и ФНО-?. По данным фармакокинетических исследований, максимальная концентрация инфликсимаба в плазме пропорциональна вводимой дозе, объем распределения соответствует внутрисосудистому, а период полужизни составляет 8-12 дней. При повторном введении инфликсимаб не накапливается в организме, его концентрация в крови соответствует вводимой дозе . Инфликсимаб вводится внутривенно в дозе 5 мг/кг как в режиме монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом. Длительность инфузии около двух часов. Вливания повторяют через 2 недели, через 6 недель, далее - каждые 8 недель . Инфликсимаб стал первым анти-ФНО препаратом, который стал рутинно применяться в клинической практике. Самым крупным длительным многоцентровым двойным слепым исследованием инфликсимаба является РКИ АТТАСТ (Аnti -TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concominant Therapy) . В клиническом исследовании 3 фазы ATTRACT пациенты с неадекватном ответом на метотрексат продолжали терапию метотрексатом и путем рандомизации были распределены в группы, либо получавшие плацебо, либо проходившие лечение по одной из 4-х схем терапии инфликсимабом: 3мг/кг каждые 4 недели или 8 недель 8 недель или 10 мг/кг каждые 4 недели или 8 недель. На 30 неделе у пациентов из групп, получавших настоящие препараты, ответ на АСR 20 был достигнут в 50-58% случаев по сравнению с 20% в группе плацебо . В небольшом исследовании -РКИ 27, наиболее тяжелым больным была проведена либо внутривенная пульс-терапия метил-преднизолоном, либо терапия инфликсимабом . Показатели SF-36 (боль, физическое функционирование, общее здоровье, социальное функционирование) существенно улучшилось у пациентов, получивших инфликсимаб, по сравнению с группой, которой проводилась пуль-терапия метил преднизолоном. Таким образом, присоединение инфликсимаба к ранее недостаточному метотрексату привело к очевидному клиническому улучшению, и к значительному повышению функциональных способностей пациентов.

Голимумаб (Хумира) представляет из себя препарат человеческих моноклональных антител Ig Gl, также лицензированный для применения в комбинации с метотрексатом. Уже в первом исследовании ГМБ было показано, что его яркий лечебный эффект при ревматологических болезнях достигается у большинства больных достаточно быстро (у 24% пациентов после первой инъекции и длительно сохраняется при продолжающемся лечении (до 4 и более лет). Препарат даже в качестве монотерапии оказался эффективным при лечении больных с тяжелым активным АС, которые ранее были резистентны к назначению многих БПВП, включая МТ . В то же время исследование PREMIER на основании проведенного анализа большей группы больных, лечившихся голимумабом в течении 2-х лет, показало что комбинация голимумаба с метотрексатом оказалась более эффективной по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов. В клиническом исследовании 3 фазы GO-FORWARD пациентов с неадекватным ответом на терапию метотрексатом путем рандомизации разделили на 4 группы, получавшие метотрексат с инъекциями плацебо, 100 мг голимумаба с капсулами плацебо, 50 мг голимумаба с метотрексатом и 100 мг голимумаба с метотрексатом. Все инъекции проводились 1 раз в месяц. На 14 неделе доля пациентов, у которых был достигнут ответ АСR 20, составила 33,1 %, 44,4%, 55,1%, и 56,2%, соответственно . Для голимумаба не доказано подавление рентгенологического повреждения на 24 неделе, однако не в одной из групп (включая группы плацебо) за это период не зарегистрировано значительного прогрессирования: изменения оценки по модифицированной шкале Sharр составили 0,6 ± 2,4, 0,3 ± 1,6, 0,6 ± 2,7 и 0,2 ± 1,3 соответственно, голимумаб вводился подкожно в дозе 50 мг каждый месяц. Период полувыведения этого препарата составляет 12 ± 3 дней . Исследование GO-ВЕFORE многоцентровое в котором изучалась эффективность комбинации терапии голимумабом и метотрексатом у пациентов, не получавших ранее метотрексат . Было показано, что комбинированная терапия голимумабом и метотрексатом чаще индуцирует развитие ремиссии, чем монотерапия метотрексатом. Частота ремиссии в группе монотерапии МТ составила 1,5 и 2.3%, а в группе комбинированной терапии ГЛМ и МТ 11,2 и 12,9% .

Тоцилизумаб (Актемра) - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований .Эффективность тоцилизумаба, как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) в отношении уменьшения субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита оценивалась в 5 рандомизированных, в двойных слепых, и многоцентровых клинических исследованиях. Во всех исследованиях клинический эффект 20%, 50% и 70% по критериям Американской Коллегии Ревматологов (АКР) через 6 месяцев отмечался статистически значимо чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), усиливался в течение всего курса лечения и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях . У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, значительные улучшения отмечались в отношении всех критериев АКР (число болезненных и припухших суставов, улучшение общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и пациента, степень функциональных нарушений по данным опросника HAQ, оценка выраженности болевого синдрома, показатели С- реактивного белка) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + МТ/ БПВП. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (28-34%) по сравнению с контрольной группой (1-12%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии .Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался у значительно большего числа пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП. Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (АКР70 сохранялся на протяжении 24 недель и более) .Рентгенологическая оценка: у пациентов с неадекватным ответом на лечение МТ проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение общего индекса Sharp равное нулю или менее) по сравнению с 67% пациентами, получавшими плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии (83%). У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии. Показатели качества жизни: у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение физической функции (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.Лабораторные показатели: тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг как в монотерапии, так и в комбинации с БПВП/MT, статистически значимо приводит к увеличению показателя гемоглобина к 24 неделе. Наибольшее увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, связанной с РА. Средний показатель гемоглобина увеличился ко 2 неделе и оставался в пределах нормы в течение всех 24 недель. После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений . Мишени (точки воздействия) ГИБП

Классификация ГИБП в зависимости от мишеней (точек воздействия)

Зарегистрированные в России для лечения РА генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)МишеньПрепаратыФНО-?Инфликсимаб Адалимумаб Этанерцепт Цертолизумаба пэгол Голимумаб?-лимфоциты (СD20)РитуксимабКостимуляция (СD80, CD86, CD28)АбатацептИЛ-6 (рецептор)Тоцилизумаб

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) заняли прочное место в лечении РА и АС. Отбор больных для такого лечения проводится в соответствии с международными и отечественными рекомендациями. Вопрос о присоединении ГИБП к терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) ставится после неадекватного ответа на терапию двумя базисными препаратами, одним из которых должен быть метотрексат. Назначение ингибиторов ФНО - ? в качестве первого лечебного средства показано только при высокой активности РА. Четких предикторов эффективности ГИБП мало. Отмечено, что в соответствии с принципами программы «Treatment to Target» лечение пациентов проводится под контролем количественных показателей, оцениваемых у больных с высокой/умеренной активностью ежемесячно, при отсутствии ремиссии (или альтернативной цели - низкой активности) через 3 мес. решается вопрос о коррекции терапии. В рутинной практике при появлении эффекта ГИБП, который у многих больных наблюдается в первые недели лечения, нередко начинают отменять симптоматические препараты, а подчас и снижать дозу или отменять БПВП, что может привести к нарастанию симптомов артрита и ошибочно интерпретируется как недостаточная эффективность или отсутствие эффекта ГИБП. Существуют объективные причины возможной неэффективности ГИБП. Достоверным предиктором ответа на ингибиторы ФНО ? является исходная экспрессия ФНО ? клетками синовиальной оболочки. Важно также учитывать характер предшествующей назначению ГИБП терапии. Отмечена высокая эффективность всех ГИБП при взвешенном подходе к отбору и ведению больных, при этом нужно избегать быстрой отмены симптоматической терапии . Необходимо раннее начало активной терапии после установления диагноза; активное ведение больного, тщательный контроль его состояния; подбор новой схемы терапии при недостаточной эффективности предыдущей.

Основная цель при лечении больного АС - обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля над симптоматикой, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функции и увеличения социальных возможностей пациента.

Подавление воспаления - важнейший способ достижения этой цели. Лечение до достижения цели с помощью оценки активности заболевания и соответствующего подбора терапии способствует оптимизации исходов при АС и РА. На основании общих принципов международным комитетом разработаны 10 рекомендаций по лечению АС до достижения цели, основанных на научных доказательствах и мнениях экспертов.

Первичная цель лечения АС - достижение состояния клинической ремиссии. 2. Клиническая ремиссия определяется как отсутствие признаков значимой воспалительной активности.

Хотя основной целью остается достижение ремиссии, на основании имеющихся научных данных допустимо считать приемлемой альтернативной целью лечения достижение низкой активности АС, особенно при стабильном состоянии и длительно протекающем заболевании.

До тех пор, пока не будет достигнута цель лечения, пересмотр лекарственной терапии необходимо осуществлять не реже 1 раза в 3 мес.

Необходимо регулярно оценивать и документировать данные об активности заболевания: у пациентов с умеренной/высокой степенью активности - ежемесячно, у пациентов со стойко низкой активностью или в состоянии ремиссии - реже (1 раз в 3-6 мес). 6. В каждодневной клинической практике для принятия решений о лечении необходимо использовать валидированные комплексные показатели активности заболевания, включающие оценку состояния суставов.

Помимо использования комплексных показателей активности заболевания при принятии клинических решений необходимо учитывать структурные изменения и нарушения функции.

К желаемой цели лечения необходимо стремиться в течение всего периода заболевания.

На выбор (комплексного) показателя активности заболевания и целевых параметров могут повлиять сопутствующие заболевания, индивидуальные особенности пациента и риски, связанные с приемом лекарственных препаратов.

Пациент должен быть в достаточной степени информирован о цели лечения и запланированной стратегии для достижения этой цели под наблюдением ревматолога.

Побочное действие: наиболее частые нежелательные явления (НЯ), возникающие при использовании ГИБП - инфекции, инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности; на фоне лечения этими препаратами выявлялись злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания. У ряда препаратов имеются НЯ, связанные с их фармакодинамическими особенностями.

Инфузионные реакции: в качестве инфузионных реакций расцениваются любые НЯ, возникающие во время инфузии или в течение 1-2 ч после нее. Обычно они слабо или умеренно выражены и проявляются в основном артериальной гипертензией, ознобом, небольшим повышением температуры, редко одышкой. В таких случаях следует либо уменьшить скорость инфузии препарата, либо прекратить ее. Учитывая, что все ГИБП представляют собой крупные молекулы, возможна сенсибилизация к ним, что чаще всего наблюдается после 3-4-й инфузии. При наличии факторов риска можно провести премедикацию в виде внутривенного введения небольших доз ГК, если это не предусмотрено протоколом введения препарата. Меньше всего инфузионных реакций отмечено при лечении тоцилизумабом. В реальной клинической практике сообщения о частоте инфузионных реакций сильно разнятся: так, в нидерландском регистре частота инфузионных реакций при введении инфликсимаба составила 3,7% , а в исследовании Г.В. Лукиной и соавт. - 45% .

Если препарат вводится подкожно (адалимумаб, этанерцепт), то возможно развитие реакции в месте инъекции (эритема и/или зуд, геморрагии, боль, припухлость). Эти реакции, как правило, выражены слабо и редко требуют лечения.

Инфекции: обращено внимание повышение риска развития или активации туберкулеза, который может давать атипичную клиническую картину, в связи с чем подтверждена необходимость проведения у каждого пациента до назначения блокатора ФНО-? скринингового обследования, включающего в себя сбор анамнеза, физикальное исследование, рентгенографию органов грудной клетки и туберкулиновую пробу. Наиболее часто очаги серьезных бактериальных инфекций локализуются на коже, в мягких тканях и суставах. Возможно развитие оппортунистических инфекций, но частота их очень низка. Указывается, что лечение блокаторами ФНО-? не начинают или прекращают в случае возникновения серьезных бактериальных и/или оппортунистических инфекций, после адекватного лечения инфекции терапия может быть продолжена. В отношении вирусных инфекций консенсус по биологической терапии Европейской антиревматической лиги указывает, что блокаторы ФНО - ? не назначают пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, но они не ухудшают состояние пациентов и вирусную нагрузку при гепатите С. По поводу риска развития злокачественных новообразований имеющиеся сведения противоречивы, что в определенной степени объясняется повышенным риском новообразований (особенно лимфом) при АС вообще. Именно развитие инфекций и злокачественных новообразований на фоне терапии ингибиторами ФНО - ? находится в центре внимания исследователей. За последние годы проведено значительное количество клинических исследований и метаанализов в этой области. Больше всего данных имеется в отношении РА и АС .

Метаанализ, проведенный на материале 9 рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований (РКИ) и включивший 3493 больных, получавших ИНФ или АДА, и 1512 пациентов контрольных групп , показал, что риск развития серьезных инфекций повышен в 2, а злокачественных опухолей - в 3,3 раза на фоне терапии ГИБП. В то же время авторы выявили четкую зависимость частоты СНЯ от дозы ингибиторов ФНО - ?; в группе больных, получавших невысокие дозы ГИБП, относительные риски составили 1,8 и 1,4 соответственно .

Таким образом, суммируя данные метаанализов РКИ и наблюдательных исследований, включавших материалы многолетнего наблюдения за пациентами с РА, АС и другими воспалительными РЗ, в отношении безопасности терапии ингибиторами ФНО - ? можно сделать следующие выводы: 1) терапия антагонистами ФНО - ? в целом не ассоциируется с повышением риска летального исхода и СНЯ; 2) требуется настороженность в отношении туберкулеза, серьезных бактериальных инфекций и лимфом (при РА, АС), хотя в целом частота этих СНЯ невелика; 3) риск развития СНЯ повышается при увеличении дозы ингибиторов ФНО-? и не повышается (по некоторым данным, снижается) при увеличении продолжительности лечения.

В целом при близкой клинической эффективности всех известных на сегодня ГИБП тема прогнозирования нежелательных явлений и контроля их развития выходит на первый план. Опыт 10-летнего использования ингибиторов ФНО-? показывает, что эта группа препаратов характеризуется в целом удовлетворительным профилем безопасности. Утвердившиеся за это время методы профилактики и настороженность врачей в отношении конкретных побочных эффектов помогают сегодня избежать многих нежелательных явлений; например, внедрение обязательного скрининга на туберкулез более чем наполовину снизило риск его возникновения. Длительный опыт применения и предсказуемость нежелательных явлений можно рассматривать как один из важнейших аргументов в пользу того, что ингибиторы ФНО-? еще долгое время будут оставаться препаратами первого ряда биологической терапии воспалительных РЗ .

Цель работы: Изучить эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение некоторых ревматических воспалительных заболеваний.

Задачи исследования:

.Изучить: достигли ли клинической ремиссии или как минимум низкой активности болезни пациенты получающие препараты ГИБТ.

.Определить: купировались ли симптомы заболевания при лечении ГИБТ.

.Рассмотреть: возможно ли достичь торможение прогрессирования деструкции суставов и нормализацию функции суставов, при лечении пациентов препаратами ГИБТ.

.Сравнить частоту побочных эффектов у больных, получающих традиционную базисную терапию и генно-инженерные биологические препараты.

Научная новизна: проведено исследование влияния лечения ГИБП на клинико-лабораторные показатели у ревматологических больных.

Практическая значимость: наши выводы в первую очередь адресованы ревматологам для использования в их клинической практике лечения ревматологических пациентов блокаторами ФНО. Но мы надеемся, что они будут учитываться и другими специалистами, участвующими в лечении ревматологических больных. Всё это позволит пациентам с очень активным или тяжёлым заболеванием получить правильное лечение, назначенное врачами с большим опытом применения таких препаратов. Прекращение приёма блокаторов ФНО после многих месяцев непрерывного лечения часто приводит к клиническому рецидиву болезни.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе клиники факультетской терапии Военно-медицинской академии.

1 Характеристика обследованных лиц

На промежуточном этапе работы обследовано: 20 человек, из них 6 больных получали ремикейд, 2 хумиру, 2 актемру, 10 пациентов находились на традиционной базисной терапии. Из пациентов находившихся на базисной терапии, все 10 были с анкилозирующим спондилитом. Из обследуемой группы 8 пациентов с анкилозирующим спондилитом, 1 с ревматоидным артритом, 1 с псориатическим артритом.

·Диагноз был подтвержден данными анамнеза, клинической картины, рентгенологическими, функциональными методами диагностики, соответствовал Римским и Нью-Йоркским критериям.

Критерия включения больных в исследование в основную группу:

1. Пациенты, имевшие достоверный диагноз в соответствии с критериями и не имеющие противопоказаний для назначения препаратов генно-инженерной биологической терапии.

Пациенты, находившиеся на лечении традиционными базисными препаратами.

Критерии исключения из исследования:

1. Наличие не санированных очагов инфекций: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, пневмонии, синуситы, фарингиты, генерализованные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), туберкулез, инфекции ЖКТ (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (включая паронихий, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий лишай), инфекции уха, инфекции полости рта (включая простой герпес, оральный герпес и поражения зубов), инфекции половой сферы, инфекции мочевыделительного тракта (включая пиелонефрит).
2. Пациенты с нестабильной артериальной гипертензией.
3. Пациенты с повышением уровня печеночных трансаминаз, диспепсией, гастроэзофагальным рефлюксом, желудочно-кишечными кровотечениями.
4. Пациенты с повышением уровня липидов, с гипокалиемией, с повышенным уровнем мочевой кислоты, гипокальциемией, гипергликемией, дегидратацией.
5. Пациенты с лейкопенией (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемией, тромбоцитопенией, лейкоцитозом.

6. С дерматологическими реакциями: сыпь (в т.ч. эксфолиативная), зуд, крапивница, кровоизлияния (в т.ч. пурпура), дерматит (в т.ч. экзема), ломкость ногтей, гипергидроз.

2 Методы исследования

Всем пациентам проведено общетерапевтическое обследование, изучены данные лабораторных исследований, проведены клинические функциональные пробы: симптомы для выявления сакроилеита, диагностические пробы для выявления болевого синдрома и ограничения подвижности позвоночника, рентгенологическая диагностика, исследованы данные пациентов по шкале ВАШ, изучены индексы активности болезни ВАSDAI, ASDAS и оценены функциональные нарушения с помощью индекса ВАСFI и функциональные способности пациента по индексу ВАSMI.

1. Проба Томайера (оценка общей подвижности позвоночника). Проводится путем измерения в см. расстояния от среднего пальца вытянутых рук до пола при максимальном наклоне вперед. Это расстояние в норме равно 0, а при ограничении сгибания позвоночника оно значительно увеличивается.
2. Позвоночный индекс (ПИ). Определяется путем складывания показателей (в см.): расстояние подбородок- яремная вырезка грудины при максимальном отклонении головы назад, проба Отта, проба Шобера и дыхательной экскурсии грудной клетки и вычитания из них показателей пробы Томайера. В норме ПИ составляет в среднем 27-30 см и оценивается в динамике. Снижение ПИ свидетельствует о прогрессировании ограничения подвижности позвоночника.

3. Индекс BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) позволяет оценить выраженность основных клинических проявлений заболевания по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 10 за последнюю неделю. Он основывается на оценке утомляемости, боли в шее, спине, тазобедренных суставах, болезненности и припухлости других суставов, локальной болезненности, общего уровня утренней скованности, длительности и интенсивности утренней скованности.

Степень воспалительной активности - индекс ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) включает оценку боли в шее, спине или тазобедренных суставах за последнюю неделю; боли/припухлости периферических суставов; продолжительности утренней скованности; общую оценку активности заболевания пациентом и уровень С-реактивного белка (СРБ). С помощью индекса можно определить эффективность лечения. Индекс оценивался по следующим градациям: очень высокая степень активности заболевания - ASDAS >3,5; высокая 2,1 до 3,5 умеренная более 1,3 но менее 2,1,

низкая менее 1,3 .5. Оценка функциональных нарушений с помощью суммарного индекса ВАSFI (Bath Ankylosis Spondilitis Functional Index) содержит 10 аналоговых шкал, связанных с оценкой повседневной активности.

Для совокупной оценки функциональной способности рекомендован индекс ВАSMI (Вath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), который отражает подвижность позвоночника и тазобедренных суставов.

DAS28 комбинированный индекс активности заболевания, включает упрошенный счет, из 28 суставов и является наиболее удобным в повседневной практике. DAS-28: высокая активность более 5,1, умеренная менее 3.2, но менее 5.1, низкая: менее 3,2, ремиссия менее 2,6.

3 Статистическая обработка результатов

Вся статистическая обработка результатов проведена при помощи пакета прикладных программ Statistica for Windows, Release 6.0 StatSoft, Inc. Данные представлены в виде М где М - среднее арифметическое. При статистической обработке показателей невозможно применить параметрический Т-критерий Стьюдента, так как распределение признаков на определение нормальности оказалось далеко от нормального, то в дальнейшем был применен непараметрический метод Манна-Уитни. (Определяется как число пар как х, у таких что они не равны между собой, х больше у, иными словами что мала зона перекрещивающихся значений между двумя рядами данных и чем меньше область перекрещивающихся значений, тем более вероятно, что различия достоверны.) В случае сравнения более двух групп достоверность определялась с помощью критерия Kruskal-Wallis. Корреляционную зависимость рассчитывали по методу Спирмена. Различия считались статистически достоверными при р < 0,05.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Оценка клинического статуса пациентов находящихся на лечении ГИБТ и основными базисными препаратами

В нашем исследовании результаты лабораторных, инструментальных исследований сравнивались с двумя группам. Первая группа: пациенты лечившиеся препаратами ГИБТ

(3 подгруппы) и вторая - контрольная группа которую составили пациенты с аналогичными заболеваниями не получавшие ГИБТ, а получавшие (метотрексат, араву, циклоспорин, циклофосфан, сульфасалазин, азатиоприн, НПВС (целекоксиб, мелоксикам), преднизолон. Условиями для начала анти-ФНО терапии являлись: наличие окончательного диагноза, наличие активного заболевания на протяжении минимум 4 недель, оцениваемого с помощью индекса BASDAI ?4 по шкале 0-10, по клинической картине; заболевание, стойкое к лечению, о чём свидетельствует отсутствие ответа на терапию минимум двумя нестероидными противовоспалительными средствами на протяжении трёх месяцев, отсутствие ответа на пульс терапию, отсутствие ответа на внутрисуставное введение стероидов (по показаниям) соблюдение обычных мер предосторожности и противопоказаний к лечению биологическими препаратами. Мониторинг анти-ФНО терапии осуществлялся с применением базовых рекомендаций АSAS для клинической практики и индекса BASDAI. Через 6-12 недель при условии отсутствия ответа следует рассмотреть необходимость прекращения лечения блокаторами ФНО. Ответом считается улучшение минимум на 50% или на 2 балла (по шкале 0-10) индекса BASDAI. Отмены препарата из-за неэффективности или плохой переносимости не было. Двое пациентов выбыли из исследования в связи с увольнением из рядов ВС до 20 лет календарного исчисления.

Таблица 1. Общая клиническая характеристика всех групп больных

характеристикаГруппы пациентов находившихся на лечении в зависимости от препаратаРемикейд (инфликсимаб)Хумира (галлимумаб)Актемра (тоцилизумаб)Лечение базисной терапиейКоличество больных62210Возраст, лет41,640.545.439.8 Длительность заболевания, лет9.57.48.27, 9Диагностика заболевания, с момента дебюта /лет7,66,13.85,8Наличие НLA-В27У всехУ всехУ всехУ всехДлительность лечения, лет2,21, 41,15,8Дозировки препаратовВ/в, 0,2, 6 и каждую 8 неделиП/к, каждые 4 нед.П/к, каждые 4 нед.Согласно инструкции по препаратамПол Все мужчиныВсе мужчины1-женщина, 1 мужчина2 женщины, 8 мужчинВыход из исследованияНе было1-в связи с увольнением из рядов ВС до 20 лет календарного исчисления1-в связи с увольнением из рядов ВС до 20 лет календарного исчисленияНе было

Таблица 2. Общая клиническая характеристика всех групп больных продолжение

ХарактеристикаГруппы пациентов находившихся на лечении в зависимости от препаратаРемикейд (инфликсимаб)Хумира(галлимумаб)Актемра(тоцилизумаб)Лечение базисной терапиейRg| cтадии сакроилеита 1 2 3 4 1 3 2 - - 2 - - - 2 - - 3 3 4 - Системные проявления болезни: Поражение 1)глаз Ссс Легких Почек Нервной системы 3 2 1 1 1 4 1 1Течение болезни: .медленн о прог. Медл.прог.с пер.обострен. Быстро прог. 5 1 2 1 1 10Степень активности: 1-миним. 2-умерен. 3-выраж. 4 2 2 1 1 2 7 1Rg изменения на фоне леченияНет прогрессирования деструкцииНет прогрессирования деструкцииНет прогрессирования деструкцииНет прогрессиров деструкции

3.2 Динамика основных клинико-лабораторных показателей активности заболевания

Таблица 3. Динамика основных клинико-лабораторных показателей активности заболевания

ПоказателиГруппы пациентов находившихся на лечении в зависимости от препаратовI(1)I(2)I(3)IIДо лечения ремикей-домПосле лечения ремикей-домДо лечения хумиройПосле лечения хумиройДо лечения актемройПосле лечения актемройДо лечения базисной терапиейПосле лечения базисной терапиейПроба Томайера14.36.1 2923 11,73210.28.3Позвоночн индекс1622.927.535.18,423,516.519.8ВАШ6.63.5634,92,35.93.1BASDAl5.071.631.255,071.67.014.9ASDAS3.42.13.31.83.42,35.24.7CОЭ45.86.827.510.523.54,529.99.7Болезненн суставы9,33,26,12,16,31,817,811,3Припухш суставы4,11,62,312,117,44,8Утренняя скованн мин24930 65 35 45 20456286DAS 285,33,2 4,8 2.9 4,22,75,64,1Гемоглобин109.5150.1120.2141.5120.3139,4101.1116.4

3.3 Динамика оценки функциональных способностей и нарушений у пациентов находящихся на лечении ГИБП и на лечении основными базисными препаратами

Таблица 4. Динамика оценки функциональных способностей и нарушений у пациентов находящихся на лечении ГИБП и на лечении основными базисными препаратами и оценка активности заболевания

ПоказателиГруппы пациентов находящихся на лечении в зависимости от препаратаI(1)I(2)I(3)IIДо лечения ремикейдомПосле лечения ремикей-домДо лечения хумирой После лечения хумиройДо лечения актемройПосле лечения актемройДо лечения базисной терапиейПосле лечения базисной терапиейBASFI5.2 3,73,21,93,61,854,73,1ВАSMI281994933526ВASDAI5.071.631.255,071.67.014.9АКР 203.42.13.11.83.41.63.92.9АКР 403.41.83.11.53.41.33.92.9

4 Обсуждение результатов

Оценка клинического статуса:

В первую группу вошло 3 подгруппы пациентов

Первую подгруппу составили 6 больных: средний возраст 41.6 года, длительность заболевания - в среднем 9.5 года. К моменту начала исследования больные получали метотрексат в дозе от 7-10 мг/нед. Пациенты получали ИНФ в дозе 3-5 мг/кг массы тела (300-400 мг) на 0, 2, 6-й неделях, далее каждые 8 нед. Из системных проявлений у 3 пациентов наблюдалась у иридоциклиты, у 6-х анемия, у 4-х лимфоаденопатия, пневмофиброз у 1-го, миокардиодистрофия у 2-х.

Во вторую подгруппу вошли 2-ое больных; средний возраст -40.5 года, длительность заболевания - 7.4 года. К моменту исследования пациенты получали метотрексат в дозе 10 мг/нед. Пациенты получали ГМБ - 40 мг 1 раз в 4 нед. п/к. Из системных проявлений заболевания у 1-го лимфаденопатия, у 2 -х - анемия, у 1-го иридоциклит.

В третью подгруппу включены 2 больных; средний возраст - 45.4 года, длительность заболевания - 8,2года. К началу исследования пациенты получали метотрексат в дозе 8-10 мг/нед. Все пациенты получали ТЦБ -40 мг 1 раз в месяц п/к.Из системных проявлений у 1- го лимфаденопатия, у 2-х - анемия, у 1-го -иридоциклит

Вторая группа (контрольная) составила 10 больных; средний возраст - 39.8 года, длительность заболевания - 7,9 года. Все пациенты получали базисную терапию. Из системных проявлений РА у 2-х больных наблюдалась лихорадка, у одного - снижение массы тела, у 4-х - лимфаденопатия, у 10-ти - анемия, у 4-х - ириты, у одного- миокардиодистрофия и пневмофиброз наблюдался у одного больного.

Среди обследованных преобладали мужчины (94%). У всех пациентов был положителен HLA - В 27. Все пациенты были со 2-3 ей степенью активности заболевания. У всех пациентов диагностирована II-III рентгенологическая стадия заболевания. Течение заболевания медленно - прогрессирующее, у 2-х пациентов быстро прогрессирующее.

При исследовании эффективности и переносимости ремикейда (пациенты 1 подгруппы): после первого введения ремикейда у большинства пациентов отмечался быстрый положительный эффект, достоверно улучшились все исследуемые клинико-лабораторные показатели (ЧВС, ЧБС, утренняя скованность, показатели СОЭ, уменьшение интенсивности болей по ВАШ). У пациентов отмечена достоверная положительная динамика по функциональным тестам, индексу DAS 28и ответу по критериям АКР. Через 24 недель (6 месяцев) лечения ИНФ снижение индекса активности BASDAI на 50% установлено у 1-го пациента, через 48 недель лечения ИНФ снижение индекса активности BASDAI на 50% установлено у 5-ти пациентов. После 3-й инъекции по критериям АКР 20% улучшение наблюдалось у 1-го больного, после 6-й инъекции по критериям АКР 20% улучшение наблюдалось у 5-ти больных. Уменьшилась активность заболевания, определяемая по индексу ASDAS: у всех 6-ти стала умеренной. Установлено достоверное увеличение объема движений в позвоночнике после 24 недель терапии. К концу исследования достоверно улучшилась проба Томайера по сравнению с исходными значениями: с 14,3 до 6,1. Улучшились значения позвоночного индекс: с 16 до 22.9. Отмечена выраженная положительная лабораторная динамика. В 1 группе ИНФ зафиксированы снижение СОЭ с 45,8 до 6,8, повышение гемоглобина с 109,5 до150,1. Переносимость препарата была удовлетворительной у всех пациентов. Клиническая ремиссия была достигнута у 1-го пациента, у 5-ти активность болезни стала умеренной. Применение ремикейда у больных с анкилозирующим спондилитом, оказывают быстрый положительный клинико-лабораторный эффект, и позволяет добиться снижению активности заболевания. Побочным явлением было повышение уровней печеночных ферментов - у 2-х пациентов в группе. Rg картина осталась без динамики.

Исследовании эффективности и переносимости Хумира (пациенты 2 группы). К 14 неделе исследования у пациентов отмечался хороший положительный эффект, достоверно улучшились все исследуемые клинико-лабораторные показатели (ЧВС, ЧБС, утренняя скованность, показатели СОЭ). Через 6 месяцев лечения ГМБ снижение индекса активности BASDAI на 50% установлено у всех пациентов. После 5-й инъекции по критериям АКР 20% улучшение наблюдалось у обоих больных. Уменьшилась активность заболевания, определяемая по индексу ASDAS: стала низкой во 2-ой группе. Установлено достоверное увеличение объема движений в позвоночнике после 14 недель терапии. К концу исследования достоверно улучшилась проба Томайера по сравнению с исходными значениями: с 11,7 до 3,2. Улучшились значения Позвоночного индекс: с 8,4 до 23,5. Отмечена выраженная положительная лабораторная динамика. В 2 группе ГМБ зафиксированы снижение СОЭ с 23,5 до 4,5 повышение гемоглобина с 102,3 до 139,4. Переносимость препарата была удовлетворительной у всех пациентов. Активность болезни снизилась у 2-х пациентов. Применение хумиры у больных оказывают положительный клинико-лабораторный эффект, и позволяет добиться снижению активности заболевания. Наиболее частым побочным явлением отмечалось повышение уровней АЛТ, АСТ - у 2-х пациентов, у 1-го пациента была инфекция верхних дыхательных путей. Rg картина осталась без динамики по сравнению с Rg картиной до лечения ГИБТ. При исследовании эффективности и переносимости Актемра (пациенты 3 группы): у больных с ранним АС (длительность заболевания до 2-х лет, в исследовании принимал участие один больной.) После второго введения ТЦЗ у 1-го пациента отмечался быстрый положительный эффект, достоверно улучшились все исследуемые клинико-лабораторные показатели (ЧВС, ЧБС, утренняя скованность, показатели СОЭ). Через 3 месяца лечения ИНФ снижение индекса активности BASDAI на 50% установлено у 2-х пациентов. После 5-ой инъекции по критериям АКР 20% улучшение наблюдалось у 2-х больных. Уменьшилась активность заболевания, определяемая по индексу ASDAS: у 1го стала низкой и у 1-го умеренной. Установлено достоверное увеличение объема движений в позвоночнике после 6 месяцев терапии. К концу исследования достоверно улучшилась проба Томайера по сравнению с исходными значениями: с 11,7 до 3,2. Улучшились значения позвоночного индекс: с 8,4 до 23,5. Отмечена выраженная положительная лабораторная динамика. В 3 группе ТЦЗ зафиксировано снижение СОЭ с 23,5 до 4,5, повышение гемоглобина с 123,3 до 139,4. Переносимость препарата была удовлетворительной у всех пациентов. Клиническая ремиссия была достигнута у 1 пациента, у 2-го активность болезни стала умеренной. Применение актемры у больных ранним АС оказывают быстрый положительный клинико-лабораторный эффект, и позволяет добиться снижению активности заболевания. Побочным явлением на фоне лечения актемрой не наблюдалось. Rg картина осталась без динамики, сравнению с Rg картиной до применения ГИБТ. Препараты базисной терапии (пациенты 2 группы). В качестве базисной терапии применялись следующие препараты: сульфасалазин, метотрексат, азатиоприн, проводилась, пульс терапия солу-медролом, метипредом, применялись ГКС. При лечении препаратами базисной терапии у большинства пациентов отмечался умеренный положительный эффект, незначительно улучшились исследуемые клинико-лабораторные показатели (ЧВС, ЧБС, утренняя скованность, показатели СОЭ, гемоглобин). Через 24 недели лечения снижение индекса активности BASDAI на 50% установлено у 2-х пациентов. Активность заболевания, определяемая по индексу ASDAS: у 8-ми стала умеренной, 1-го оставалась высокой, и у 1-го низкой. Установлено небольшие увеличение объема движений в позвоночнике после 24 недели терапии. К концу исследования улучшилась проба Томайера по сравнению с исходными значениями: с 10,2 до 8,3. Улучшились значения Позвоночного индекс: с 11,5 до 19,8. Отмечена положительная лабораторная динамика. В 2 группе зафиксированы снижение СОЭ с 29,9 до 9,7 повышение гемоглобина с 101,1 до 113,3. Переносимость препарата была удовлетвори- тельной у всех пациентов. Клинической ремиссии достигнута не было ни у одного пациента, у 1 пациента активность болезни осталась высокой, у 1-го стала низкой, у 8-ти активность болезни стала умеренной. На Rg-ой картине у 4 пациентов прогрессирование заболевания, у 6-ти без динамики. Рано назначенная патогенетическая терапия позволяет в той или иной степени контролировать активность АС, включая возможность развития стойкой низкой активности болезни и клинической ремиссии.

1. Применение ГИБП у больных с анкилозирующим спондилитом является высокоэффективным в подавлении воспалительной активности заболевания и в ряде случаев позволяет достичь ремиссии заболевания.
2. Отмечается лучшая переносимость препаратов ГИБТ по сравнению с традиционными базисными препаратами.

3. Из 10 пациентов находящихся на ГИБТ у 2-х наступила клиническая ремиссия, у 5-ти наблюдаемых в ходе лечения наступила минимальная активность болезни, у 3-х умеренная активность болезни.

У 2-х пациентов симптомы заболевания купировались полностью, у 5-ти на 70%, у 3-х на 50%.

При лечении пациентов препаратами ГИБТ нормализуется функция суставов

(увеличивается объем движений в суставах, уменьшается ЧВС и ЧБС, снижается оценка боли по ВАШ), Rg торможение прогрессирования деструкции суставов увидеть не удалось, у всех пациентов находящихся на ГИБТ Rg картина была без отрицательной динамики, МРТ проводилась лишь 5-ти пациентам до назначения базисной терапии, для верификации диагноза.

1. У пациентов получавших генно-инженерные биологические препараты побочных эффектов наблюдалось меньше чем у лиц получавших препараты базисной терапии.

Список литературы

1. Александрова Е.Н., Панасюк Е.Ю., Авдеева А.С., Новикова А.А., Лукина Г.В., Черкасова М.В., Климова Н.В., Насонов Е.Л. Динамика лабораторных биомаркеров у больных ревматоидным артиритом на фоне терапии тоцилизумабом // Научно-практическая ревматология. 2011. №3. С.14-19.

Бадокин В.В., Корсакова Ю.Л., Барскова В.Г., Елисеев М.С., Кудаева Ф.М. Терапия псориатического артрита инфликсимабом // Современная ревматология. 2009. №1. С.29-35.

Бадокин В.В., Трошкина И.А., Корсакова Ю.Л. Ингибиторы фактора некроза опухоли? в терапии псориатического артрита // Современная ревматология. 2010. №4. С.72-76.

Балабанова Р.М. Проблемы ревматологии в материалах XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» // Современная ревматология. 2010. №3. С.85-88.

Балабанова Р.М., Амирджанова В.Н., Насонов Е.Л. Применение генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите в Российской Федерации // Научно-практическая ревматология. 2012. №6. С.10-14.

Бочкова А.Г. Рекомендации по ведению больных анкилозирующим спондилитом. По материалам Международной рабочей группы по изучению анкилозирующего спондилита (ASAS - ASSESMENT ANKYLOSING SPONDYLITIS WORK GROUP) // Современная ревматология. 2009. №4. С.5-10.

Бочкова А.Г., Румяннцева О.А., Дубинина Т.В., Левшакова А.В., Вакуленко О.Ю., Красненко С.О., Эрдес Ш.Ф. Первый опыт применения Адалимумаба у больных анкилозирующим спондилитом: клиническое и МРТ-сопоставление результатов терапии // Научно-практическая ревматология. 2010. №1. С.67-74.

Дорошкевич И.А., Муравьев Ю.В. Лейкоцито классический васкулит, связанный с лечением адалимумабом больного анкилозирующим спондилитом // Научно-практическая ревматология. 2010. №3. С.88-91.

Каратаев Д.Е., Насонов Е.Л., Денисов Л.Н., Станислав М.Л., Панасюк Е. Ю., Андрианова И. А., Мазуров В. И., Жугрова Е.С., Успенский Ю. П., Белоусова Л. Н., Иливанова Е. П., Мациевская Г. К., Арутюнов Г.П., Лыткина К. А., Сайковский Р. С., Ардашев В. Н., Жиляев Е. В., Коршунов Н. И. Новые возможности терапииревматоидного артрита: Российский опыт применения цертолизумаба пэгола // Научно-практическая ревматология. 2012. №2. С.14-19.

Корсакова Ю. Л. Лечение больных псориатическим артритом. Рекомендации Европейской Антиревматической Лиги // Современная ревматология. 2012. №1. С.5-10.

Лапшина С. А., Мясогутова Л. И., Протопопов М. С., Мухина Р. Г., Афанасьева М. А. Опыт применения абатацента в терапии ревматоидного артрита в Республике Татарстан // Научно-практическая ревматология. 2012. №6. С.99-102.

Лукина Г. В., Лучихина Е. Л., Сигидин Я. А., Каратаев Д. Е., Александрова Е. Н., Новикова А. А., Насонов Е. Л. Ремикейд в терапии раннего ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. 2006. №2. С.94-95.

Мезенова Т. В., Тюрин В. П., Давидьян С. Ю., Кирюхина Н. А., Елонаков А. В. Сравнительная эффективность инфликсимаба и адалимумаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом // Научно-практическая ревматология. 2012. №2. С.25-30.

Насонов Е. Л., Амирджанова В. Н. Новые аспекты фармакотерапии ревматоидного артрита: фокус на цертолизумаба пэгол // Научно-практическая ревматология. 2011. №1. С.40-49.

Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли а. Рус мед журн 2001;9(7-8):280-4.

Нероев В. В., Катаргина Л. А., Денисова Е. В., Старикова А. В., Любимова Н. В. Эффективность генно-инженерных биологических препаратов в лечении увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей // Научно-практическая ревматология. 2012. №4. С.91-95.

Румянцева О. А., Бочкова А. Г., Кузикянц К. Х., Левшакова А. В., Эрдес Ш. Ф., Насонов Е. Л. Опыт длительной терапии инфликсимабом у больных анкилозирующим спондилитом // Научно-практическая ревматология. 2010. №6. С.16-22.

Салихов И. Г., Мясоутова Л. И., Лапшина С. А., Васильев А. Г., Нигматуллина З. Н., Мухина Р. Г., Абдракипов Р. З., Юнусова Э. Л. Эффективность и переносимость адалимубаба (Хумира) у пациентов с активным ревматоидным артритом // Современная ревматология. 2010. №4. С.44-50.

Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии. М.: Практическая медицина, 2009;5-7.

Трофимов Е. А., Мазуров В. И., Уваров С. Ю. Влияние некоторых базисных и генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение ревматоидного артрита // СМЖ (Томск). 2010. №4-1. С.80-84.

Тюхова Е. Ю., Бочкова А. Г., Левшакова А. В., Румянцева О. А., Эрдес Ш. Ф., Марко С. А., Смирнова А. В. Сравнительная оценка влияния ингибиторов фактора некроза опухоли? и нестероидных противовоспалительных препаратов на воспалительные изменения в позвоночнике по данным магнитно-резонансной томографии у больных анкилозирующим спондилитом // Научно-практическая ревматология. 2012. №3. С.49-54.

Чичасова Н. В. Возможные причины неэффективности генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артирите и пути ее предотвращения // Современная ревматология. 2012. №2. С.31-41.

Чичасова Н. В., Насонов Е. Л. Безопасность применения генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите // Современная ревматология. 2010. №1. С.46-58.

Эрдес Ш. Ф. Эффективность адалимумаба при увеитах у больных анкилозирующим спондилитом // Современная ревматология. 2012. №1. С.65-68.

Эрдес Ш. Ф., Фоломеева О. М., Тельных М. Ю., Галушко Е. А. Результаты одномоментного эпидемиологического исследования по определению потребности в генно-инженерных биологических препаратах для терапии больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике России (ИРАКЛ). Сообщение 2. Определение потребности в ГИБП // Научно-практическая ревматология. 2010. №4. С.40-48.

Насонов Е.Л. Нестероидные противоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство Анко,2000; 142 стр., Brooks P.M., Day R.O. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities. N. Engl. J. Med. 1993;324:1716-1725.

Насонов Е.Л, Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения, Российский медицинский журнал, 2001, №7-8

30.Anderrson J.J., Baron G., van der Heijde D. et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of shortterm improvement in ankylosing spondylitis. Arthr Rheum 2001;44:1876-86.

Baraliakos X., Listing J., Brandt J. et al. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis before and after therapy with tumor necrosis factor alpha receptor fusion protein etanercept. Artr Rheum 2005;52:1216-23.

Braun J., Bollow M., Remlinger G. et al. Prevalence of spondylarthropathies in HLA-B27 positive and negative blood donors. Arthritis Rheum 1998; 41:58-67.

Breban M., Vignon E., Claudepierre P. Et al. Efficacy of infliximab in refractory ankylosing spondylitis: results of a six-month open-label study. Rheumatology (Oxford) 2002; 41:1280-5.

34.Davis J.C., van der Heijde D., Braun J. et al. Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (Etanercept) for Treating Ankylosing Spondylitis. A Randomized, Controlled Trial. Arthr & Rheum 2003; 48:3230-6.

Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Ann Rev Immunol 1996;14:397-440.

Fox D.A. The role of T cells in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis - New perspectives. Arthr Rheum 1997;40:598-609.

Haibel H., Rudwaleit M., Heldmann F. et al. Efficacy of adalimumab in the treatment of preradiographic axial spondyloarthritis results of a 12-week randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2008; 58(7):1981-91.

Kempeni J. Preliminary results of early clinical trials with the fully human anti-TNF а monoclonal antibody D2E7. Ann Rheum Dis 1999;58(l.1):170-2.

Kiltz U., van der Heijde D., Mielants H. et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis: the patient version. Ann Rheum Dis 2009 Sep;68(9): 1381-1386.

Sieper J. et al. RHAPSODY. Poster report, EULAR 2008, SAT 0267.

Van der Heijde D., Dijkmans B., Geusens P. et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondilitis. Results of a randomized, placebo controlled trial (ASSERT). Arthritis Rhum 2005; 52:582-91.

42.Van der Heijde D., Kivitz A., Schiff M.H. et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006; 54,2136-46.

Van der Heijde D., Lie E., Kvien T.K. et al. ASDAS, a highly discriminatory ASAS-endorsed disease activity score in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009;68:1811-8.

Van der Heijde D., Landewe R., Baraliakos X. et al. Ankylosing spondylitis study for the Evalution of Recombinant infliximab therapy study group. Radiographic findings 2 years of infliximab therapy in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2008;58:3063-70.

Van der Heijde D., Landewe R.,Einstein S. et al. Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment etanercept. Arthritis Rheum 2008;58: 1324-31.

Репетиторство

Нужна помощь по изучению какой-либы темы?

Наши специалисты проконсультируют или окажут репетиторские услуги по интересующей вас тематике.
Отправь заявку с указанием темы прямо сейчас, чтобы узнать о возможности получения консультации.