Т лимфоциты дифференцируются в. Иммунная система. Иммунокомпетентные клетки. ~Значение местного иммунитета в иммунном процессе

Полипотентная гемопоэтическая стволовая клетка (ГСК) малодифференцированный клеточный элемент, способный к самоподдержанию, пролиферации и дифференцировке во все клетки крови.

ГСК локализуются в красном костном мозге (концентрация до 1% среди мононуклеарных клеток), печени эмбриона (до 1%), ГСК циркулируют в пуповинной крови (до 1%), периферической крови (около 0, 1% от всех ядерных клеток)

Этапы развития ГСК Полипотентная стволовая кроветворная клетка (stem cell). Родоначальная стволовая кроветворная клетка (progenitor cell) – ограничена в самоподдержании, но интенсивно пролиферирует. Имеет ограниченное число делений и ограниченный потенциал, коммитированы к дифференцировке, по крайней мере, в двух направлениях (лимфоидном и миелоидном). Клетка предшественник (precursor cell) – коммитирована только в один тип клеток крови (лимфоциты, гранулоциты, моноциты и т. д.). Зрелые клетки (Т-, В-лимфоциты, эритроциты, моноциты и т. п.).

Лимфоидная родоначальная клетка ГСК самоподдержание В-лимфоцит Предшественник В-лимфоцитов Т-лимфоцит NK Предшественник Т-лимфоцитов Миелоидная родоначальная клетка

Клональный принцип организации лимфоцитов Клон лимфоцитов – группа лимфоцитов, имеющих антигенраспознающие рецепторы одной специфичности, т. е. способные распознавать одну АГ детерминанту. 1 КЛОН = 1 АГ-распознающий РЕЦЕПТОР! В иммунной системе формируется множество клонов лимфоцитов способных распознавать огромное количество вариантов антигенных молекул, составляющих антигенный репертуар.

Молекула BCR имеет слишком короткий цитоплазматический хвост, поэтому для трансдукции (передачи) сигнала от BCR к ядру клетки используются вспомогательные молекулы, такие как CD 79 и другие (CD 19, CD 20, CD 21).

Легкие цепи, входящие в состав BCR, могут быть двух видов: κиλ Их строение кодируется генетическими локусами, расположенными во 2 и 22 хромосомах Тяжелые цепи (5 видов, соответствующие классам иммуноглобулинов: μ, γ, δ, ε, α) кодируются в едином локусе 14 хромосомы. Это - зародышевые гены иммуноглобулинов.

В общем виде каждая группа зародышевых генов состоит из 4 -х генных сегментов: ВАРИАБЕЛЬНЫЙ (V), РАЗНООБРАЗНЫЙ (D), СОЕДНИТЕЛЬНЫЙ (J) КОНСТАНТНЫЙ (С)

Для формирования многообразия вариабельных доменов (V-домены) комплементарных различным видам АГ, во время дифференцировки происходит перестройка (реаранжировка) зародышевых генов, в результате которой формируется окончательный вид генов, кодирующих белковую структуру BCR и иммуноглобулинов.

Для перегруппировки генов H- и L-цепей требуются ферменты рекомбиназы RAG-1 и RAG-2 (recombinationactivating genes). Перегруппировка представляет собой вырезание отдельных фрагментов ДНК и сшивку оставшихся частей по принципу образования петель ДНК.

Отрицательная селекция В-лимфоцитов в костном мозгу: реакции незрелых клеток на распознавание аутоантигена – индукция анергии, редактирование V-генов и апоптоз

Дифференцировка В-лимфоцита в плазматическую клетку Плазматическая клетка B-лимфоцит Утрата экспрессии генов В-клетки Блокада клеточного цикла после плазмобласта Увеличение размера, расширение цитоплазмы, развитие шероховатого ЭПР

TCR – гетеродимеры, и или и цепей (Т-клетки и Т-клетки) TCR тесно соединяется с CD 3 – комплексом полипептидных цепей, необходимых для трансдукции сигнала

Схематическая структура CD 4 (4 подобных Ig домена) и CD 8 (αβ – гетеродимер и αα- гомодимер)

В отличие от BCR, распознающего АГ в нативном виде, TCR связывает и распознает АГ только в составе молекул MHC. CD 4 и CD 8 классические корецепторы, распознающие комплекс «пептид-МНС» и участвующие в сигнальной трансдукции. Внеклеточные домены CD 4 и CD 8 связываются с консервативными МНС молекулами на АПК. CD 4 связывается с МНС класса II, а CD 8 – с МНС класса I

Т-хелперы (Th) (CD 4+) Функциональная субпопуляция Т клеток, которые способствуют генерации цитотоксических Т лимфоцитов и участвуют в межклеточной кооперации с В-клетками, активируя их в направлении синтеза антител. Th распознают антиген в ассоциации с молекулами MHC класса II (феномен двойного распознавания)

Наивные Т-лимфоциты, образовавшиеся в тимусе, выходят в периферическую кровь и участвуют в рециркуляции, проходя через периферические лимфоидные органы, ткани и лимфатические сосуды. Фенотип этих клеток либо CD4 + , либо CD8 + . Лишь небольшая часть клеток (около 2%) может иметь фенотип CD4 + CD8 + – это незрелые клетки.

Циркулирующие наивные Т-клетки имеют продолжительность жизни от нескольких месяцев до нескольких лет, они постоянно замещаются за счет костномозговых предшественников, которые созревают в тимусе. Кроме того, они постоянно пролиферируют на низком уровне на периферии, замещая погибающие клетки. Этот уровень может повышаться при лимфопении, вызванной той или иной причиной. В возрасте около 60 лет у человека практически прекращается образование новых Т-лимфоцитов в тимусе (возрастная инволюция тимуса). Число циркулирующих наивных Т-лимфоцитов при этом сохраняется практически полностью за счет пролиферации существующего пула этих клеток. Такой механизм приводит к уменьшению репертуара различных по специфичности ТКР клонов Т-лимфоцитов, в том числе способных распознавать инфекцию. Это, однако, отчасти компенсируется за счет того, что с возрастом происходит накопление клеток памяти, специфичных к обычно встречающимся антигенам.

Выживаемость наивных Т-лимфоцитов зависит по крайней мере от двух обстоятельств: во-первых, – это периодическое связывание ТКР со слабой аффинностью с комплексом «антигенный пептид - белок МНС»; во-вторых, необходимо присутствие ИЛ-7, который в организме постоянно продуцируется многими типами клеток.

В периферических органах адаптивной иммунной системы происходит встреча наивных Т-лимфоцитов с антигенами и начинается их антигензависимая дифференцировка.

Антигензависимая дифференцировка Т-лимфоцитов включает четыре основных этапа:

· распознавание антигена функционально незрелыми (наивными) Т-лимфоцитами в кооперации с АПК, которые осуществляют процессинг и представление антигена;

· их ответная реакция на антиген в виде пролиферации и дифференцировки до зрелых эффекторных клеток;

· участие в собственно эффекторной фазе иммунного ответа – нейтрализации и уничтожении антигена;

· формирование Т-клеток памяти.

Каким бы путем антиген ни попал в организм, с током лимфы он перемещается в ближайшие к месту проникновения (регионарные) лимфоузлы, где происходит его поглощение макрофагами (МФ), дендритными клетками (ДК) или В-лимфоцитами с последующей внутриклеточной переработкой (процессингом) и представлением (презентацией) в комплексе с молекулами МНС I или II класса на поверхности АПК. Антигены, образовавшиеся или локализованные в тканях (например, в очаге вирусной инфекции, опухолевого роста и др.), поглощаются незрелыми дендритными клетками (ДК), которые распознают эти антигены с помощью рецепторов врожденного иммунитета (Толл-подобных рецепторов или NOD-рецепторов), активируются, созревают и мигрируют в регионарный лимфоузел, где представляют на своей поверхности для распознавания Т-лимфоцитам процессированный антиген в комплексе с белками МНС (иммуногенный комплекс).

Первая встреча наивных Т-лимфоцитов с антигеном как раз и происходит в периферических лимфоидных органах при контакте с АПК, на поверхности которых антигенные детерминанты (Т-клеточные эпитопы, представляющие собой короткие антигенные пептиды, образованные при внутриклеточном процессинге антигена в АПК) представлены в виде иммуногенного комплекса.

Связывание антигенраспознающего рецептора (ТКР) наивных Т-лимфоцитов с иммуногенным комплексом на поверхности АПК (с участием ТКР, молекул CD3, CD4 или CD8) обеспечивает этим клеткам лишь один, первый, специфический сигнал . Однако для пролиферации и дифференцировки в зрелые эффекторные Т-лимфоциты им необходим еще и второй, костимулирующий сигнал . Этот сигнал обеспечивается ИЛ-1 и другими цитокинами, а также взаимодействием корецептора В7 на поверхности АПК с соответствующим рецептором – белком CD28 – на поверхности наивных Т-лимфоцитов. Получение этих двух сигналов обеспечивает пролиферацию клона с последующей дифференцировкой. Если же клеткой получен только один, первый сигнал, а второй отсутствует, она вступает в апоптоз и погибает.

Примированные CD4 + и CD8 + Т-лимфоциты, получившие оба сигнала, начинают экспрессировать рецепторы к ИЛ-2 и синтезировать сам ИЛ-2, который, воздействуя на ИЛ-2-рецепторы этих клеток (в том числе и аутокринно), стимулирует размножение наивных Т-лимфоцитов, которое длится минимум 5 дней, с последующей дифференцировкой в зрелые эффекторные Т-лимфоциты.

Активированные наивные Т-лимфоциты, вступившие в пролиферацию, на 5-7 день достигают пика своей численности, при этом количество CD4 + Т-клеток возрастает примерно в 10 000 раз. Количество CD8 + Т-клеток, которые размножаются еще интенсивнее, при вирусной инфекции, например, может увеличиться в 50 000 раз. Такое быстрое размножение ведет к увеличению лимфоузлов, то есть, к развитию лимфоаденопатии.

Затем размножившиеся Т-клетки дифференцируются в зрелые эффекторные лимфоциты, обладающие необходимыми для уничтожения данного патогена функциональными свойствами (например, к образованию определенных субпопуляций CD4 + Т-лимфоцитов: Тх1, Тх2, Тх17 или CD8 + ЦТЛ).

Образовавшиеся в результате пролиферации и дифференцировки наивных Т-лимфоцитов зрелые эффекторные клетки мигрируют в патологические очаги (где находятся антигены, к которым они специфичны) и непосредственно осуществляют их нейтрализацию и уничтожение (CD8 + ЦТЛ) или индуцируют фагоцитарный тип иммунного ответа (Тх1). Часть эффекторных CD4 + Т-хелперов перемещается в лимфоидные фолликулы лимфоузла, где, контактируя с В-лимфоцитами, включают и регулируют синтез антител (часть Тх1 и Тх2, которые еще иногда называют фолликулярными Т-хелперами).

Процесс миграции вышедших из периферических лимфоидных органов эффекторных Т-лимфоцитов и их проникновение из крови в периферические ткани, где находится патологический очаг, контролируется целым набором молекул адгезии (адгезинов), среди которых различают семейства селектинов, адрессинов и интегринов. Адгезины экспрессируются как на Т-лимфоцитах, так и на эндотелии кровеносных сосудов периферических тканей. В результате взаимодействия соответствующих молекул адгезии Т-лимфоциты проникают в паренхиму органа.

Эффекторные Т-лимфоциты могут уже самостоятельно распознавать антиген и оказывать на него прямое действие и в отсутствие дополнительных костимулирующих сигналов .

Для того, чтобы пролиферация реагирующего на антиген клона не была чрезмерной, она тормозится, а затем останавливается за счет индукции экспрессии ингибиторного рецептора CTLA-4 на поверхности Т-лимфоцитов. Этот рецептор содержится в цитоплазме Т-клеток и быстро перемещается на их поверхность через 24 часа после их активации через ТКР. CTLA-4, подобно CD28, также связывается с В7, но с гораздо большей аффинностью, чем CD28. Связывание В7/CTLA-4 прерывает активационный сигнал и тормозит пролиферацию клона.

У животных, лишенных гена CTLA-4, развивается обширная лимфопролиферация, сопровождающаяся аутоиммунными поражениями и приводящая к гибели животных вскоре после рождения.

Несколько позднее, чем экспрессия CTLA-4, начинается экспрессия на Т-клетках еще одного ингибиторного рецептора – PD-1 (рецептора для индукции апоптоза – программируемой смерти). Через этот рецептор при взаимодействии его с лигандом PD-1L (который постоянно экспрессируется на низком уровне на многих типах клеток в различных тканях) ингибируется передача активирующих сигналов от ТКР и В7/CD28, и тем самым тормозится и останавливается Т-клеточный ответ.

В конечной стадии адаптивного иммунного ответа численность клона, осуществляющего ответ на данный антиген, снижается, оставляя определенное количество антигенспецифических Т-клеток памяти .

Эти клетки имеют хорошо развитый рецепторный аппарат, экспрессируют в том числе рецепторы к цитокинам и адгезины, поэтому Т-клетки памяти способны быстро реагировать непосредственно на антиген при его повторном попадании в организм. Большинство Т-клеток памяти относятся к хелперной субпопуляции, то есть имеют фенотип CD4 + . Они рестриктированы по белкам МНС II класса.

Продолжительность жизни клеток памяти варьирует от нескольких месяцев до нескольких десятков лет. Их выживаемость поддерживается за счет ИЛ-7. Для поддержания выживаемости CD8 + ЦТЛ памяти необходимы ИЛ-7 и ИЛ-15. CD8 + Т-клетки памяти являются более долгоживущими, чем CD4 + Т-клетки памяти. Например, CD8 + Т-клетки памяти, образующиеся при вакцинации против кори, могут иметь продолжительность свыше 30 лет. Продолжительность жизни клеток памяти к определенным антигенам генетически детерминирована как для вида в целом, так и для отдельных индивидуумов.

Т-клетки памяти, в частности, обеспечивают иммунитет – невосприимчивость организма к инфекции при повторном попадании инфекционных агентов в организм .

Формирование Т-клеток памяти лежит в основе механизма вакцинации против большинства вирусных инфекций.

Различают 2 типа Т-клеток памяти: центральные и эффекторные. Центральные Т-клетки памяти при повторном поступлении антигена в организм, распознав его, пролиферируют, чтобы сформировать пул новых эффекторных Т-лимфоцитов. Поэтому вторичный ответ на антиген с участием этих клеток развивается не раньше, чем на 3-4 день.

Эффекторные Т-клетки памяти после повторного контакта с антигеном способны к немедленной активации и поэтому осуществляют ответ на антиген практически сразу после его повторного попадания в организм.

Весь путь развития В-лимфоцитов от полипотентной стволовой кроветворной клетки до образования синтезирующих антитела плазматических клеток и В-клеток памяти включает антигеннезависимую и антигензависимую стадиидифференцировки . Антигеннезависимая дифференцировка В-лимфоцитов происходит в костном мозге, в ее основе лежит перестройка генов иммуноглобулинов, приводящая к формированию клонов В-лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности рецепторные иммуноглобулины различной специфичности. В процессе антигензависимой дифференцировки в периферических лимфоидных органах происходит активация В-лимфоцитов в результате распознавания соответствующих антигенов с помощью иммуноглобулиновых антигенраспознающих рецепторов (ВКР); их пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки, синтезирующие антитела, и В-клетки памяти. На этой стадии происходит также реарранжировка генов иммуноглобулинов, приводящая к синтезу разных изотипов иммуноглобулинов.

Образование В-лимфоцитов начинается в эмбриогенезе и продолжается в течение всей жизни. В эмбриональном периоде В-лимфоциты образуются в желточном мешке, эмбриональной печени и в эмбриональном костном мозге. После рождения единственным источником В-лимфоцитов у млекопитающих и человека является костный мозг.

Основные этапы дифференцировки В-лимфоцитов

Схема, отражающая основные этапы дифференцировки В-лимфоцитов, представлена на рис.19.

Рисунок 19. Основные этапы дифференцировки В-лимфоцитов

· СКК – стволовая кроветворная клетка костного мозга;

· ЛСК – лимфоидная стволовая клетка (общий предшественник лимфопоэза);

· пВ – предшественник В-лимфоцитов;

· В 0 –лимфоциты;

· В 1 – лимфоциты (наивные В-лимфоциты);

· В 2 – лимфоциты;

Родоначальником В-лимфоцитов, как и других клеток крови, является полипотентная стволовая кроветворная клетка костного мозга (СКК). Через стадию лимфоидной стволовой клетки (ЛСК) – общего предшественника всех (Т- и В-) лимфоцитов – происходит формирование предшественников В-лимфоцитов (пВ), которые затем превращаются в незрелые В 0 -лимфоциты. Эта дифференцировка происходит в костном мозге без взаимодействия с антигенами.

Предшественники В-лимфоцитов образуются из лимфоидных стволовых клеток под влиянием микроокружения костномозговых стромальных клеток. Стромальные клетки поддерживают процесс развития пВ-клеток путем прямых межклеточных взаимодействий с помощью различных молекул клеточной адгезии (VLA-4, VCAM-1 и др.), а также с помощью поверхностных молекул стромальных клеток, таких как SCF (фактор стволовых клеток). Стромальные клетки костного мозга секретируют также целый ряд цитокинов: ИЛ-3,4,6, а также ИЛ-7, который поддерживает процесс развития пВ-клеток на ранних этапах их развития.

В 0 -лимфоциты мигрируют затем через кровоток и заселяют тимуснезависимые зоны периферических лимфоидных органов. Там происходит дальнейшее созревание и дифференцировка В-лимфоцитов до стадии В 1 и В 2 и приобретение ими способности к синтезу всех классов иммуноглобулинов в ответ на поступающие в организм антигены.

В 0 -лимфоциты – это популяция иммунологически незрелых В-лимфоцитов. На их поверхности имеются только антигенраспознающие рецепторы, относящиеся к классу IgМ . Однако плотность этих рецепторов на единицу поверхности клеток очень низка, поэтому они не могут обеспечить эффективного взаимодействия с антигеном и не синтезируют IgМ в периферическую кровь. Стадия В 0 соответствует моменту формирования клонов В-лимфоцитов. Клон В-лимфоцитов – это группа В-лимфоцитов, имеющих на своей поверхности иммуноглобулиновые рецепторы одной специфичности. На стадии В 0 костномозговые В-лимфоциты проходят негативную селекцию , в результате которой аутореактивные клоны В-лимфоцитов погибают от апоптоза или подвергаются рецепторному редактированию , что лишает их иммуноглобулиновые рецепторы способности к взаимодействию с собственными антигенами. Эти процессы лежат в основе формирования центральной В-клеточной толерантности .

Незрелые В 0 -лимфоциты, которые покидают костный мозг и выходят на периферию, называются еще транзиторными В-лимфоцитами . При контакте с антигенами на периферии функционально незрелые транзиторные В-лимфоциты вступают в состояние анергии или погибают от апоптоза.

В 1 -лимфоциты – это наивные В-лимфоциты , которые еще не встречались с антигеном, они обладают довольно короткой продолжительностью жизни (от 5-6 дней до 3-4 месяцев). Если наивные В 1 -лимфоциты не встретятся с соответствующим им по специфичности антигеном, они погибают, так как не смогут стать резидентными, находящимися в лимфоидных фолликулах В 2 -лимфоцитами.

На поверхности В 1 -лимфоцитов экспрессируются одновременно IgМ и IgD одной и той же антигенной специфичности, но IgD- рецепторы на В 1 -лимфоцитах представлены в гораздо меньшей степени. Хотя IgD является характеристическим поверхностным маркером зрелых наивных В-лимфоцитов, его функция пока не выяснена, однако доказана необходимость наличия IgD для развития В-лимфоцитов и их ответа на большинство антигенов. Плотность рецепторного IgM на единицу поверхности В 1 -клеток значительно выше, чем на стадии В 0.

При встрече с соответствующим им по специфичности антигеном наивные В 1 -лимфоциты распознают его с помощью ВКР, активируются и вступают в пролиферацию с последующей дифференцировкой в плазматические клетки, синтезирующие антитела. Однако В 1 -лимфоциты могут непосредственно реагировать преимущественно на тимуснезависимые антигены синтезом IgМ. Примированные антигеном В 1 -лимфоциты – это уже полностью зрелые В-клетки, но еще не перешедшие в стадию В 2 и не ставшие резидентными фолликулярными В-лимфоцитами.

В 2 -лимфоциты (называемые еще фолликулярными В-лимфоцитами , или В-2-лимфоцитами ) образуются из примированных В 2 -лимфоцитов и находятся главным образом в фолликулах лимфоузлов и других лимфоидных органов, где контактируют с антигеном, представленным на поверхности АПК. Затем они пролиферируют, образуя зародышевые центры фолликулов и дифференцируются в плазматические клетки, синтезирующие антитела. В 2 -лимфоциты – это большая по численности популяция, состоящая из зрелых иммунокомпетентных клеток. На поверхности В 2 -лимфоцитов в высокой концентрации экспрессируется иммуноглобулин D (дифференцировочный), а также содержатся антигенраспознающие рецепторы, относящиеся ко всем классам иммуноглобулинов. В 2 -лимфоциты способны реагировать на любые антигены (как тимуcнезависимые, так и тимусзависимые) и осуществлять синтез иммуноглобулинов всех классов, что составляет основу вторичного гуморального адаптивногоиммунного ответа. Они требуют для своей активации помощи со стороны Т-хелперов, взаимодействие с которыми осуществляется в лимфоидных фолликулах как при непосредственном контакте этих клеток, так и с помощью синтезируемых Т-хелперами цитокинов (ИЛ-2, IFN-γ, ИЛ-4, ИЛ-5 и др.).

Сигналы от Т-хелперов индуцируют в фолликулярных В 2 -лимфоцитах переключение изотипов иммуноглобулинов, что обеспечивает продукцию антител с оптимальными свойствами, необходимыми для борьбы с данным антигеном. В процессе развития иммунного ответа средняя аффинность продуцируемых антител возрастает (процесс, называемый аффинным созреванием). Это происходит потому, что в процессе пролиферации отвечающего на антиген клона В-лимфоцитов в этих клетках происходят соматические гипермутации, а затем - селекция наиболее эффективно связывающих антиген вариантов (тех В-лимфоцитов, чьи ВКР обладают максимальной аффинностью к данному В-клеточному эпитопу).

В 2 -лимфоциты дифференцируются не только в плазматические клетки, синтезирующие иммуноглобулины, но из них образуются и В-клетки памяти , хранящие информацию об антигене. В-клетки памяти – это долгоживущие малые В-лимфоциты, образовавшиеся из зрелых В-клеток в результате стимуляции антигеном при участии Т-лимфоцитов. При повторном внедрении в организм этого антигена благодаря В-лимфоцитам памяти ускоряется распознавание антигена, пролиферация соответствующего клона В-лимфоцитов и осуществляется быстрый синтез большого количества специфических антител против него.

В-лимфоциты памяти в отсутствие антигена могут также превращаться в плазматические клетки и синтезировать антитела определенной специфичности, обеспечивая иммунитет. Так, на вирусы оспы, полиомиелита, кори такой процесс осуществляется практически всю жизнь, на столбнячный токсин – всего около 5 лет, на дизентерийную палочку – около 1 месяца. Проблема усиления иммуногенности и увеличения сроков иммунологической памяти является весьма важной для создания эффективных вакцин.

На стадии В 2 в результате антигензависимой дифференцировки внутри каждого клона В-лимфоцитов, реагирующего на данный антиген, поочередно , в результате переключения генов, кодирующих синтез тяжелых цепей молекул иммуноглобулинов, образуются четыре основные группы В 2 -лимфоцитов: Bm, Bg, Be, Ba , которые осуществляют соответственно синтез и секрецию IgM, IgG, IgE и IgA. Этот процесс схематически изображен на рис. 20.

Рисунок 20. Дифференцировка В2-лимфоцитов

Первой в процессе дифференцировки образуется группа В 2 -лимфоцитов, на поверхности которых имеются IgD и IgM, эти клетки будут осуществлять синтез на экспорт IgM. Затем, в результате переключения генов в процессе дифференцировки, образуется группа В 2 -лимфоцитов, содержащих на поверхности IgD и IgG, которые синтезируют IgG против данного антигена; третьей образуется группа В 2 -лимфоцитов, имеющих на поверхности IgD и IgE и синтезирующих IgE; и, наконец, четвертой - В 2 -лимфоциты, содержащие на поверхности IgD и IgA, они дифференцируются в плазматические клетки, синтезирующие IgA. IgD, содержащийся на поверхности В 2 -лимфоцитов, имеет только мембраносвязанную форму и на экспорт в норме практически не синтезируется, поэтому в плазме крови он содержится в следовых количествах. Механизм действия этого иммуноглобулина пока еще мало изучен, однако экспериментально показано, что его удаление с поверхности В-лимфоцитов приводит к утрате ими способности к реакции на тимусзависимые антигены.

Таким образом, при поступлении в организм любого антигена(тимуснезависимого или тимусзависимого)первым против данного антигена в процессе гуморального иммунного ответа синтезируется IgM , а затем идет синтез всех остальных классов иммуноглобулинов - IgG,IgE и IgA , что обеспечивает эффективную защиту всех органов и тканей организма.

Созревание и дифференцировка лимфоцитов проходят в два этапа. Первый этап - развитие от стволовой клетки до зрелого лимфоцита, способного вступать в контакт с антигеном называемого антиген-реактивной клеткой (АРК). Созревание лимфоцита на этом этапе не зависит от воздействия антигена, рецепторы к которому формируются только при завершении созревания. Второй этап осуществляется в том случае, если лимфоцит вступил в контакт с антигеном, рецепторами для которого он обладает. Антиген индуцирует в АРК цепь внутриклеточных событий, начинающихся с активации внутриклеточной протеинкиназы и мобилизации из митохондрий в цитозоль внутриклеточного Са2+. Действие протеинкиназы и Са2+ разнонаправленно: протеинкиназа индуцирует дальнейшую пролиферацию клетки, деление, формирование клона, Са2+ - тормозит или прекращает этот процесс, активирует эндонуклеазы лимфоцита, разрушающие ДНК и приводящие клетки к апоптозу (физиологической гибели). В зрелых лимфоцитах второй механизм, способствующий развитию иммунологической толерантности, репрессирован и происходит дальнейшее развитие клеток, обуславливающих формирование позитивного иммунного ответа.

Морфологически лимфоцит - клетка шаровидной формы с большим ядром и узким слоем базофильной цитоплазмы. В процессе дифференцировки последовательно формируются большие, средние и малые лимфоциты. В лимфе и периферической крови большинство составляют наиболее зрелые малые лимфоциты, которые обладают амебоидной подвижностью. Они постоянно перемещаются с током лимфы или крови, накапливаясь в лимфоидных органах и тканях, где осуществляются иммунологические реакции. Две основные популяции лимфоцитов Т- и В-клетки при световой микроскопии не различаются, но четко дифференцируются по поверхностным структурам и функциональным свойствам. Их сравнительные характеристики представлены в таблице.

Основные функциональные отличия Т- и В-лимфоцитов состоят в том, что В-лимфоциты осуществляют гуморальный иммунный ответ, а Т-лимфоциты - клеточный, а также участвуют в регуляции обеих форм иммунного ответа.

Т-лимфоциты получили обозначение потому, что созревают и дифференцируются в тимусе. Они составляют около 80% всех лимфоцитов крови и лимфатических узлов, содержатся во всех тканях организма. Они осуществляют две основные функции - регуляторную и эффекторную. Регуляторные клетки обеспечивают развитие иммунного ответа другими клетками, регулируют его дальнейшее течение. Эффекторные Т-лимфоциты осуществляют эффект иммунологической реакции чаще всего в форме цитолиза клеточных структур, к антигенам которых возникла иммунологическая реакция.

Сравнительная характеристика Т- и В-лимфоцитов

Все Т-лимфоциты обладают поверхностными молекулами CD2 и CD3, определяющими ряд функций этих клеток и служащими маркерами для выявления их с помощью моноклональных антител или Другими способами. Кроме того, СD2-молекулы адгезии обуславливают контакт Т-лимфоцитов с другими клетками. Эту способность использовали для выявления данных лимфоцитов с помощью эритроцитов барана, которые способны in vitro прилипать к поверхности лимфоцитов, образуя «розетки», хорошо видимые при микроскопии. Молекулы CD3 входят в состав рецепторов лимфоцита. Для антигенов, определяя способность клеток к контакту со специфическим антигеном. На поверхности каждого Т-лимфоцита имеется несколько сотен таких молекул.

Существуют два варианта CD3 рецепторов Т-лимфоцитов для антигенов: альфа/бета и гамма/дельта. Лимфоциты с рецепторами альфа/бета составляют не менее 90% всех лимфоцитов человека. Они содержатся в большей концентрации в крови, лимфоузлах, селезенке, обладают широким диапазоном специфичности, позволяющим распознавать любые антигены, а также выраженной хелперной и цитотоксической активностью. Гамма/дельта-лимфоциты содержатся в кишечном эпителии, брюшине, репродуктивных органах, коже. Они способны распознать меньшее число антигенов, чем альфа/бета -лимфоциты, не имеют СD4-антигена, обладают цитотоксическими свойствами и более, чем в половине случаев относятся к CD8+ клеткам. Поскольку эти лимфоциты содержатся в коже и слизистых структурах они относятся к компонентам первой линии защиты организма от патогенов. Несмотря на сравнительно ограниченную возможности антигенного распознавания, гамма/дельта - лимфоциты быстро реагируют на углеводные компоненты микроорганизмов, стрессовые белки, образуют гамма-интерферон, активирующий макрофаги и обладающий противовирусными свойствами, гамма/дельта -лимфоциты кишечника способствуют толерантности организма к антигенам, содержащимся в пище.

Как уже было отмечено, созревающие в тимусе Т-лимфоциты дифференцируются на две популяции, маркерами которых служат поверхностные антигены CD4 и CD8. Первые составляют более половины всех лимфоцитов крови и через продуцируемые лимфокины стимулируют другие клетки иммунной системы. Поэтому их назвали клетками-хелперами (англ. Help - помощь), которые относятся к основным клеткам иммунной системы, осуществляющих иммунные реакции. Без их помощи не может реализоваться большинство функций В-лимфоцитов.