Рассеянный склероз льготы больным в беларуси. Опыт лечения рассеянного склероза с использованием рекомбинантного человеческого интерферона бета-la Ребиф. Методы лечения рассеянного склероза

Рассеянным склерозом называется хроническая патология ЦНС. Рассеянный склероз воздействует на спинной и головной мозг, а также на зрительные нервы, способствуя развитию естественных отклонений в тех участках организма, за которые несут ответственность пораженные зоны.

Обычно рассеянный склероз начинает свое развитие у человека ещё в молодом возрасте, поэтому может проявляться у лиц от пятнадцати и до шестидесяти лет. Как правило, болезнь чаще поражает женщин, чем представителей мужского пола, а также людей, проживающих в умеренных климатических условиях.

Причины

Болезнь не передается по наследству. Кроме того основные причины рассеянного склероза до сих пор не были точно установлены. Существует мнение, что развитие болезни соотносится с вирусным поражением организма, которое могло случиться в детском возрасте.

Некоторые ученые полагают, что причинами рассеянного склероза могут стать отклонения работы ЦНС. В случае обострения заболевания происходит формирование воспалительных очагов, для которых свойственно набухание нейлоновой оболочки. Через определенное время, примерно один месяц, воспалительный процесс проходит, оставляя на месте поражения бляшки и рубцы. Отростки нервных клеток при этом должны сохраняться для наступления полного выздоровления пациента. Но развитие нового воспалительного очага рядом со старым свидетельствует о затяжном процессе болезни.

Симптомы

К симптомам, возникающим у больного раньше всего можно отнести неустойчивость походки, быструю утомляемость, проблемы с равновесием и чувствительностью - температурной, вибрационной, тактильной и т.д. Пациенты с рассеянным склерозом обычно жалуются на ухудшение зрение и сужение его полей.

Обычно первоначальная симптоматика обладает переходящим характером, а развитие признаков болезни происходит одновременно с респираторным вирусным поражением организма или при условии его перегрева. Все это способствует недооценки сложности проблемы заболевания рассеянным склерозом и запоздалому диагностированию болезни.

К числу поздно проявляющихся симптомов рассеянного склероза относятся:

Выборочная повышенная утомляемость в конечностях;

Паралич мышц;

Ухудшение зрения только одного глаза;

Раздвоение зрительных образов;

Нарушение работы речевого аппарата;

Головокружение;

Расстройство процессов глотания, опорожнения кишечника и мочеиспускания.

Признаки рассеянного склероза

В медицине рассеянный склероз делится на несколько разновидностей при учете типа течения болезни. Выделяются редкие и часто возникающие варианты течения рассеянной формы склероза. К основным типам патологии относятся:

Ремитирующее течение – выявляется в 90% всех случаев болезни. Классифицируется на стадию развития первичной симптоматики и значительного усиления уже развившихся признаков на протяжении суток и более, а также стадию ремиссии проявлений болезни.

Вторично прогрессирующее течение – наступает после завершения ремитирующего течения склероза, продолжительность которого отличается для каждого случая болезни в отдельности. Начинается этап хронического развития заболевания, в процессе которого стадия обострения сменяется стадией стабильного состояния и наоборот.

Первично-прогрессирующее течение – наблюдается в 12 – 15% всех случаев болезни. При этом происходит нарастание признаков патологий в работе нервной системы без стадий обострения или ремиссии в течении болезни.

Лечение

Получение положительных результатов от лечения рассеянного склероза становится основной проблемой неврологии на современном этапе развития на фоне того, что до сих пор не были точно установлены методы профилактики и предотвращения развития болезни.

Как правило, для лечения обострения патологии используются кортикостероиды, которые подбираются в индивидуальной дозировке для каждого больного. Цель такой терапии заключается в снижении интенсивности воспалительного процесса в спинном мозге и уменьшении продолжительности атаки организма.

В качестве дополнительной терапии пациентам показан прием антиоксидантов, ангиопротекторов и антиагрегантов и т.д.

С целью профилактики новых обострений рассеянного склероза применяются модуляторы иммунитета, которые помогают уменьшить частоту обострений данного заболевания.

Симптоматическое лечение предполагает проведение физиотерапевтических процедур с целью частичного возобновления сенсорных и двигательных функций человека. Для повышения уровня жизни пациента, пострадавшего от рассеянного склероза, требуется восстановление его социальной активности и нормализация психического здоровья, в связи с чем, проводится реабилитация психики больного.

Likhachev S.A., Zabrodets G.V., Rovbut S.M., Golets U.N., Bunyak A.G., Reduto V.V., Franchuk K.A., Naumova G.I., Baginsky F.V., Kulesh S.D., Orlovskaya T.U., Tumilovich E.N., Getmanova A.O.

Republican Research Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk; Brest Regional Hospital, Belarus; Vitebsk Regional Diagnostic Center, Belarus;

Gomel Regional Clinical Hospital, Belarus; Grodno State Medical University, Belarus; Grodno Regional Hospital, Belarus; Minsk Regional Clinical Hospital, Belarus; Mogilev Regional Clinical Hospital, Belarus

The experience of disseminated sclerosis treatment using recombinant human interferon beta-1a Rebif

Резюме. В 2010-2011 годах впервые в Республике Беларусь было проведено многоцентровое открытое проспективное клиническое исследование действия лекарственного средства «Ребиф». Целью данной работы являлось обобщение полученных результатов практического использования препарата «Ребиф» с оценкой эффективности и переносимости препарата, наличия побочных действий. Всего в исследование было включено 125 пациентов. Шестимесячный курс лечения препаратом окончил 121 пациент. Имеющиеся побочные проявления были ранзиторного характера и редко приводили к прекращению лечения. Всего за время проведения исследования было выявлено 3 случая обострения рассеянного склероза с увеличением балла EDSS от 1,5 до 2 баллов.

Ключевые слова: клиническое исследование, рассеянный склероз, Ребиф, обострение, EDSS.

Summary. In 2010-2011 for the first time in Belarus opened multicenter prospective clinical trial of Rebif was organized. An aim of this article is to summarize all received results and estimate efficacy and safety profile of Rebif. 125 patients are took participation on this trial. 121 patients finished full 6-months course of treatment. Registered adverse reaction had transition character required discontinuation of treatment very rarely. During this trial 3 cases of exacerbation were registered with increasing of EDSS from 1,5 to 2.

Keywords: clinical trial, multiply sclerosis, Rebif, exacerbation, EDSS.

Рассеянный склероз (PC) - хроническое мультифакториальное демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее под воздействием экзогенных факторов и реализуемое посредством комплекса иммунопатологических и патохимических реакций . Беларусь, как и другие европейские страны, а также Кипр, Израиль, США и Канада относятся к зоне повышенного риска PC с распространенностью заболевания свыше 30 случаев на 100 000 населения.

Средством выбора для купирования экзацербаций рассеянный склероз являются глюкокортикостероиды. При этом предпочтительно использование метилпреднизолона, поскольку именно с этим препаратом проведено наибольшее количество исследований, в которых доказана его эффективность и безопасность . Лечение рассеянного склероза в межприступный период для предотвращения очередных обострений и наступления прогрессирующей фазы заболевания - сложная и дорогостоящая задача, которая решается с помощью иммуномодуляторов и иммуносупрессантов . Наибольшее распространение получили препараты бета-интерферонов (ИФН-бета) - ИФН-бетаlb (Бетаферон) и ИФН- b la (Авонекс, Ребиф). Применение препаратов данной группы, как и других препаратов, направленных на предупреждение обострений PC, в Беларуси ограничено в связи высокой стоимостью лечения. Поэтому опыт ряда лечебных учреждений здравоохранения в данной ситуации ограничивается единичными наблюдениями.

В 2010 -2011 годах впервые в Республике Беларусь было проведено многоцентровое открытое проспективное клиническое исследование действия лекарственного средства «Ребиф» (человеческий рекомбинантный ИФН-бета 1а) при рассеянном склерозе. Препарат был перераспределен по областным клиническим больницам. В Витебской области лечение пациентов с рассеянным склерозом осуществлялось и контролировалось Витебским областным диагностическим центром. В городе Минске лечение проводилось на базе РНПЦ неврологии и нейрохирургии.

Цель данной работы - обобщение полученных результатов практического использования препарата Ребиф с оценкой его эффективности и переносимости, наличия побочных действий.

Всего в исследование было включено 125 пациентов. Критерии включения в исследование:

. возраст от 18 до 55 лет;

. диагноз достоверного рассеянного склероза, установленный на основании критериев MacDonald et al. в модификации 2005 г.;

. степень инвалидизации по шкале EDSS х 5,5 во время осмотра при скрининге;

. пациенты с рецидивирующими формами РС (не менее одного рецидива в течение последних 12 месяцев или не менее двух рецидивов в течение последних 24 месяцев).

С учетом методологии исследования, а также инструкции по медицинскому применению препарата Ребиф критериями исключения являлись:

Рецидив в течение 30 суток перед выдачей препарата;

Клинически значимое сердечно-сосудистое, неврологическое, эндокринное заболевание или другое серьезное системное заболевание, которое приведет к затруднениям при соблюдении протокола или интерпретации результатов исследования или будет представлять дополнительный риск для пациента;

Пациенты с врожденным или приобретенным тяжелым иммунодефицитом, онкологическими заболеваниями, неадекватно пролеченным туберкулезом в анамнезе;

Гипопротеинемия (например, при тяжелых заболеваниях печени или нефротическом синдроме) с сывороточным альбумином менее 3,0 г/дл;

Нарушение функции почек, с показателями сывороточного креатинина более 133 мкмоль/л (более 1,5 мг/дл);

Пациенты со значительными нарушениями функции костного мозга или значимой анемией, лейкопенией или тромбоцитопенией (гематокрит менее 24% и/или количество лейкоцитов менее 4000 на mm 3 (мкл) и/или количество тромбоцитов менее 150000 на mm 3 (мкл) и/или количество нейтрофилов 1500 на mm 3 (мкл) и менее);

Персистирующая значимая или тяжелая инфекция;

Нарушение функции печени или персистирующие повышения (подтвержденные повторным анализом) аланин-аминотрансферазы (АЛТ), аспартат-аминотрансферазы (ACT) или прямого билирубина с превышением верхней границы нормы более чем в 1,5 раза;

Известный гепатит, злоупотребление алкоголем или наркотическими препаратами в анамнезе;

Пациенты, применявшие адренокортикотропный гормон (АКТГ) или кортикостероиды для системного применения в течение последних 2 недель;

Беременные или кормящие женщины ;

Пациенты, желающие завести детей (быть партнером при зачатии ребенка) в течение периода лечения;

Хронические заболевания поджелудочной железы или панкреатит в анамнезе;

Повышенная чувствительность к природному или рекомбинантному ИФН-бета , сывороточному альбумину человека или к другим компонентам препарата;

Тяжелые депрессивные нарушения и\или суицидальные идеи;

Эпилепсия в случае отсутствия эффекта от применения соответствующей терапии.

При соответствии критериям включения и при отсутствии критериев исключения пациент инструктировался по технике инъекций и действиях при образовании подкожных инфильтратов.

Применялся Ребиф в форме предварительно наполненных шприцев для подкожного введения, содержащих 44 мкг/0,5 мл человеческого рекомбинантного ИФН-бета1а. Первичная инъекция проводилась в условиях процедурного кабинета учреждения здравоохранения. В соответствии с инструкцией по применению, рекомендовалось применять препарат в одно и то же время, желательно вечером, в определенные дни недели с интервалом не менее 48 часов (например, в 20.00 по понедельникам, средам и пятницам). Первые две недели препарат вводился по 0,1 мл (по делению на шприце). Оставшийся в шприце препарат использованию не подлежит. На третьей и четвертой неделях препарат вводится по 0,25 мл шприца (по делению на шприце). На втором, третьем и шестом месяцах лечения проводилась клинико-лабораторная оценка состояния пациента. Определялся балл EDSS. Анализировались показатели общего анализа крови с подсчетом тромбоцитов, биохимический анализ крови (содержание мочевины, креатинина, белка, билирубина, АЛТ, ACT, диастазы, глюкозы), общий анализ мочи. С пятой недели при отсутствии отклонений от нормы доза повышалась до 0,5 мл (весь шприц 44 мкг). Режим введения препарата оставался прежним. При клинически значимых побочных действиях допускалось временное снижение дозы Ребифа до 0,25 -0,1 мл или препарат отменялся по решению лечащего врача. По окончании клинического исследования анализировались побочное действие препарата и комплаентность (приверженность лечению), оценивалась эффективность лекарственного средства на основе динамики балла шкалы EDSS и частоты рецидивов PC в течение периода применения Ребифа.

Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. При анализе данных использовались непараметрические статистические методы. Количественные и порядковые данные представлены в виде медианы и 25 -75-го процентилей (25; 75). При определении динамики балла EDSS в течение периода лечения использовался критерий Уилкоксона. Статистическая значимость различий определялась при уровне статистической значимости ме нее 0,05 .

Среди 125 пациентов, начавших терапию Ребифом, было 85 (68%) женщин и 40 (32%) мужчин. Возраст - 36 (28; 45) лет. Давность PC на момент начала лечения составила 7 (5; 11) лет. Побочных действий Ребифа при опросе и осмотре пациентов, анализе лабораторных показателей не выявлено в 67 (53,6%) случаях. Ни у одного пациента не возникало проблем с обучением и выполнением инъекций. Побочные проявления (рисунок) были транзиторного характера и редко требовали прекращения лечения. Чаще отмечались миалгии и субфебрильная температура в первые часы после инъекции препарата. Только в 1 из 11 случаев повышения печеночных трансаминаз доза Ребифа была уменьшена до 0,1 мл в связи с пятикратным превышением верхней границы лабораторной нормы. Однако в течение 2 месяцев доза препарата была восстановлена при нормализации сывороточного уровня АЛТ-АСТ. В целом переносимость ребифа была удовлетворительной. Шестимесячный курс лечения окончил 121 пациент. В 4 (3,2%) случаях лечение было прервано по желанию пациентов в связи с побочными эффектами препарата после инъекции: 2 случая транзиторного повышения температуры тела до фебрильных цифр и миалигии, 2 случая транзиторной общей слабости. Таким образом, комплаентность была высокой - 96,8%.

Балл EDSS (медиана, 25-й и 75-й процентили) при включении в исследование и после 6 месяцев лечения без динамики: 3,5 (2,5; 4). В 5 наблюдениях отмечалось колебание балла EDSS до +/ -0,5. До включения в исследование большинство пациентов с РС имели 1 -2 обострения за последние 2 года. Свыше 3 обострений за предшествующий год отмечалось у 5 пациентов. При этом за шестимесячный период терапии Ребифом только у 1 из 5 пациентов развился рецидив рассеянного склероза. Всего за время проведения исследования было 3 случая обострения РС с увеличением EDSS от 1,5 до 2 баллов. В конечном итоге статистически значимых различий балла EDSS до и после 6 месяцев лечения Ребифом не выявлено (р=0,68).

Рассеянный склероз - одно из наиболее распространенных неврологических заболеваний. Так, в Республике Беларусь заболеваемость рассеянным склерозом превышает 50 человек на 100 тыс. населения . Эти статистические данные не учитывают больных с РС, которым выставлены диагнозы рассеянный энцефаломиелит, хроническое демиелинизирующее заболевание по типу РС и т.д. Рассеянный склероз поражает преимущественно лиц трудоспособного возраста, повышая показатели временной нетрудо-способности и инвалидности среди лиц трудоспособного возраста. Лечение и контроль эффективности лечения рассеянного склероза - острая и одна из наименее решенных проблем. Существующие методы лечения обострений (глюкокортикостероидные препараты, цитостатики, плазмаферез) не всегда приносят ожидаемый результат: зачастую после экзацербации у пациента сохраняется остаточный неврологический дефицит . Поэтому важно шире использовать лекарственные средства, направленные на предупреждение прогрессирования заболевания.

В соответствии с протоколом, разработанным международной экспертной группой, терапию рецидивно-ремиттирующего РС следует начинать с препаратов ИФН-бета (в высоких или низких дозах) или глатирамера ацетата. В случае неэффективности низких доз ИФН-бета переходят на высокие. При неэффективности выбранного препарата его меняют (ИФН-бета на глатирамера ацетат и наоборот). При дальнейшем отсутствии желаемого результата назначают митоксантрон .

Под действием ИФН снижается экспрессия молекул HLA II класса на мембране антигенпрезентирующих клеток, подавляется синтез ИФН-гамма Т-лимфоцитами, нормализуется продукция макрофагами медиаторов воспаления. Кроме того, ИФН-бета подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов и восстанавливают их супрессорную активность .

Препараты ИФН-бета показаны на самых ранних сроках заболевания, поскольку у больных с рецидивно-ремиттирующим РС они снижают количество обострений заболевания и количество очагов демиелинизации по данным МРТ. В случае отсроченного назначения препаратов ИФН-бета быстрее накапливается неврологическая симптоматика .

Антигенспецифическая патогенетическая терапия с помощью глатирамера ацетата (копаксон). Глатирамера ацетат представляет собой полипептид, который входит в состав основного белка миелина. Механизм действия данного препарата реализуется двумя путями: за счет активного конкурентного связывания с антигенами HLA и индукцией антиген-специфических супрессорных Т-лимфоцитов. Назначается в дозе 20 мг ежедневно, подкожно, длительно .

Проведено сравнительное исследование результатов лечения препаратами ИФН-бета и глатирамера ацетатом. Показано, что они практически одинаково эффективны в лечении рецидивно-ремиттирующей формы РС и снижают количество обострений примерно на 30% .

Помимо указанных выше иммуномодуляторов, при лечении рецидивно-ремиттирующего РС используется и внутривенный иммуноглобулин. Механизм его действия заключается в ингибировании системы комплемента и синтеза аутоантител В-лимфоцитами, блокировании выделения макрофагами провоспалительных цитокинов. Внутривенный иммуноглобулин следует использовать как средство второй линии, в случае неэффективности средств выбора. Рекомендуемая суммарная ежемесячная доза составляет 0,2 г/кг. Такие курсы проводятся ежемесячно, длительно .

В тяжелых, трудно курабельных случаях возможно использование цитостатиков. Наиболее достоверно доказана эффективность митоксантрона. Препарат назначается лицам с быстропрогрессирующим РС (два и более обострения с плохим восстановлением утраченных функций (или ухудшение на 2 и более балла по шкале EDSS в течение года) и наличием на МРТ новых контрастируемых гадолинием очагов) и лицам с недостаточным эффектом от лечения иммуномодуляторами. Мито-ксантрон очень токсичный, его побочные эффекты дозозависимые и кумулятивные. Суммарная доза не должна превышать 140 мг/м 2 , обычно назначается 20 мг в месяц в течение 6 месяцев в сочетании с метилпреднизолоном (1 г в месяц). Наиболее частые побочные эффекты: кардиотоксичность, лейкопения, аменорея, диспепсические явления .

В индивидуальных случаях возможно применение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Это весьма агрессивный вид лечения, сопряженный с высоким риском тяжелых осложнений и вероятностью летального исхода. Кроме того, невзирая на подавление иммуновоспалительного процесса в результате трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, отмечено дальнейшее прогрессирование атрофического процесса в головном мозге .

Таким образом, использование в нашем случае препарата ИФН-бета1a Ребиф было обоснованным и соответствовало международным протоколам лечения рецидивно-ремиттирующего РС.

Ребиф представляет собой природную аминокислотную последовательность ИФН-бета1a человека, полученную методами генной инженерии с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка. При проведении международных клинических исследований Ребиф в рекомендуемой дозировке продемонстрировал снижение частоты (30% в течение 2 лет) и тяжести обострений у пациентов с двумя и более обострениями в течение последних 2 лет и с EDSS 0-5 перед началом лечения. Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации уменьшилась с 39% (плацебо) до 30% (Ребиф 22 мкг). Через 4 года число обострений снизилось в среднем на 22 и 29% у пациентов, получавших Ребиф 22 мкг и 44 мкг соответственно по сравнению с группой пациентов, получавших в течение 2 лет плацебо, а затем Ребиф 22 мкг и 44 мкг. При рецидиве РС проведение курса пульс-терапии солумедролом не требует прерывания приема Ребифа. В 3-летнем исследовании пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (EDSS 3-6,5) с достоверным прогрессированием инвалидизации в течение предшествующих 2 лет и отсутствием обострений в течение предшествующих 8 лет Ребиф не оказывал существенного влияния на инвалидизацию.

При подкожном или внутримышечном введении уровни ИФН-бета1a в сыворотке крови определяются в течение 12 -24 ч после инъекции. Способ введения Ребифа (п/к или в/м) не влияет на уровень ИФН-бета1a в сыворотке крови. После однократной инъекции дозы 60 мкг максимальная концентрация, определяемая иммунологическими методами, составляет 6- 10 МЕ/мл через 3 ч после введения. При 4-кратном подкожном введении одной и той же дозы каждые 48 ч происходит умеренное аккумулирование препарата. ИФН-бета1a метаболизируется и выводится печенью и почками. Для удобства дозирования на шприц с препаратом нанесены соответствующие деления. Оставшееся в шприце лекарство не подлежит дальнейшему использованию. Решение о длительности лечения принимается индивидуально лечащим врачом.

Гриппоподобные симптомы с головной болью, лихорадкой, ознобом, мышечными и суставными болями, тошнотой отмечаются наиболее часто (до 40% случаев) в течение первых 6 месяцев терапии Ребифом. Эти проявления обычно умеренно выражены, наблюдаются, как правило, в начале лечения и уменьшаются при продолжении лечения. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов или временное снижение дозы способствует уменьшению или регрессу данных побочных явлений. В нашем случае эти симптомы наблюдались в 22,4% случаев. Реакции в месте инъекции в виде по-краснения, припухлости и болезненности обычно выражены незначительно, носят обратимый характер, хорошо переносятся пациентами, в чем мы убедились при опросе и осмотре пациентов. Случаев некроза в месте инъекций мы не наблюдали. Реже применение ИФН-бета1a может вызвать диарею, потерю аппетита, рвоту, нарушение сна, головокружение, нервозность, сыпь, расширение кровеносных сосудов и сердцебиение, изменение менструального цикла. Возможны отклонения от нормы лабораторных показателей, проявляющиеся лейкопенией, лимфопенией, тромбоцитопенней. повышением уровня АЛТ-АСТ. Эти изменения обычно незначительные, бессимптомные и обратимые.

Интерфероны могут оказывать разнонаправленное влияние на функцию щитовидной железы, провоцировать развитие депрессии у больных рассеянный склерозом, что требует более тщательного отбора пациентов для лечения с последующим динамическим наблюдением.

Поскольку в организме людей и животных ИНФ снижают активность цитохром Р-450-зависимых ферментов печени, следует соблюдать осторожность при назначении ИНФ одновременно с лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от цитохромной Р-450 системы печени (противоэпилептические средства, антидепрессанты).

В клинических испытаниях продемонстрировано повышение активности печеночных трансаминаз, особенно АЛТ. Этим обусловлена необходимость биохимического исследования крови до начала терапии Ребифом с последующим контролем через 1,3 и 6 месяцев и далее периодически при продолжении лечения. Если уровень АЛТ превысит верхнюю границу нормы в 5 раз, необходимо снизить дозу препарата, а после нормализации анализов постепенно увеличивать ее. Терапию следует прекратить при появлении желтухи или других клинических признаков нарушения функции печени. Дополнительно с той же периодичностью рекомендуется определять полную и лейкоцитарную формулу крови, содержание тромбоцитов.

На период терапии ИФН-бета1a женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции ввиду потенциальной опасности для плода. Пациентки, планирующие беременность или забеременевшие на фоне лечения, должны обязательно сообщить об этом своему лечащему врачу для решения вопроса о продолжении или отмене терапии. Учитывая вероятность развития серьезных побочных реакций у новорожденных, следует также сделать выбор между отменой ребифа и прекращением грудного вскармливания.

Таким образом, полученный клинический опыт использования препарата ИФН-бета1a Ребиф подтверждает его хорошую переносимость и низкую частоту побочных явлений, приводящих к прекращению терапии. Несмотря на относительно непродолжительный период лечения, у ряда пациентов отмечено снижение частоты рецидивов РС. Полученные данные, а также накопленный международный опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом позволяют применять ИФН-бета1a Ребиф как препарат первой линии для пациентов с рецидивно-ремиттирующим РС.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования российской кооперативной группы клеточной терапии / Ю.Л. Шевченко [и др.] // Невролог. журн. - 2008. - № 2. -С. 11-18.

2. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

3. Завалишин, И.А. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / И.А. Завалишин, В.И. Головкин. - М., 2000. - 640 с.

4. Завалишин, И.А. Рассеянный склероз: современная концепция патогенеза и патогенетического лечения / И.А. Завалишин. А.В. Переседова // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2007. - № 1. - С. 32-40.

5. Завалишин, И.А. Рассеянный склероз: современные аспекты этиологии и патогенеза / И.А. Завалишин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2003.-№ 2.-С. 10-17.

6. Реброва, О.Ю . Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М.: Медиа- Сфера, 2003. -312 с.

7. Шмидт, Т.Е. Рассеянный склероз / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. - М.: Медицина, 2003. - 160 с.

8. A recommended treatment algorithm in relapsing multiple sclerosis: report of an international consensus meeting / D. Karussis // Eur. J. Neurol. - 2006. -Vol. 13.-P. 61-71.

9. EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses / F. Sellebjerg // Eur. J. Neurol. - 2005. - Vol. 12. - P. 939-946.

10. Functional correlates of callosal atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis patients. A preliminary MRI study / F. Barkhof // J. Neurol. - 1998. - Vol. 245. - P. 153-158.

11. Hematopoetic stem cell transplantation for multiple sclerosis / R.K.Burt // Arch. Neurol. - 2005. - Vol. 62. - P. 860-864.

12. Jones, S.J. Neurophysiologycal evidence for long-term repair of MS lesions: implications for axon protection / S.J. Jones, A. Brusa // J. Neurol. Sciences. - 2003. - Vol. 206. -P. 193-198.

13. Multiple sclerosis - the plaque and its pathogenesis / E.M.Frohman // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol.354. - P. 942-955.

14. Multiple sclerosis / J.H.Noseworthy // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 938-952.

15. Poser, C.M. Epilepsy and multiple sclerosis / CM.Poser, V.V.Brinar // Epilepsy & Behavior. - 2003. - Vol. 4. - P. 6-12.

16. Primary progressive multiple sclerosis: clinical and paraclinical characteristics with application of the new diagnostic criteria / I.Dujmovic // Eur. J. Neurol. - 2004. - Vol. 11. - P. 439-144.

17. Quantitative pathological evidence for axonal loss in normal-appearing white matter in multiple sclerosis / N. Evangelou // Ann. Neurol. - 1997. - Vol. 47. - P. 391-395.

18. Ramsaransing, G.S.M. Benign course in multiple sclerosis: a review / G.S.M. Ramsaransing, J. De Keyser // Acta Neurol. Scand. - 2006. - Vol. 113. - P. 359-369.

19. Regulation of gene expression in experimental autoimmune encephalomyelitis indicates early neuronal dysfunction / A.Nicot // Brain. - 2003. - Vol. 126. - P. 398-412.

20. The epidemiology of multiple sclerosis in Europe / M. Pugliatti // Eur. J. Neurol. - 2006. - Vol. 13. - P. 700-722.

Медицинские новости. - 2012. - №1. - С. 49-53.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Рассеянный склероз (РС) - это хроническое прогрессирующее (рецидивирующее или прогрессивно-рецидивирующее–в зависимости от типа течения) воспалительно-дегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое клинически проявляется рассеянной органической неврологической симптоматикой, патоморфологически - очагами воспаления и демиелинизации с последующим образованием склеротических бляшек в белом веществе головного и/или спинного мозга.
РС - одна из наиболее социально и экономически значимых проблем в современной неврологии. Риск развития РС связан с местом проживания, принадлежностью к определенной расе, этнической группе. Преимущественно болезнь распространена среди лиц белого населения Земли. В Центральной Европе заболевают в среднем 50-70 человек на 100.000 жителей.
Не останавливаясь на деталях этиопатогенеза отметим, что всё больше сторонников находит мультифакториальная теория этиологии РС, согласно которой в инициировании и развитии заболевания важную роль играют вирусная инфекция, наследственная предрасположенность, реализованная полигенной системой, ответственной за формирование иммунного ответа и определенного типа метаболизма, а также неизученные пока географические факторы.
Заболевание чаще начинается на 2-4-м десятилетии жизни рецидивирующими очаговыми неврологическими симптомами, проявляющимися с различными интервалами, длящимися неделями, с последующим возможным регрессом.
Возможные неврологические проявления, характерные для дебюта РС, представлены в порядке их частоты и значимости.
1. Двигательные (пирамидные) расстройства. Характерно преобладание спастических пара-, три- и тетрапарезов над геми- и монопарезами, а также преобладание пареза над спастичностью. Спастико-паретические нарушения у больных рассеянным склерозом в нижних конечностях регистрируются чаще и являются более выраженными по сравнению с верхними конечностями. При объективном обследовании в период «мерцания» двигательных нарушений выявляется сухожильно-надкостничная гипер-анизорефлексия. Могут быть положительные патологические стопные рефлексы. Брюшные рефлексы снижены или отсутствуют у большинства больных. Важную роль имеет синдром диссоциации сухожильно-надкостничных рефлексов на верхних и нижних конечностях: усиление коленных или ахилловых рефлексов с расширением рефлексогенных зон при сохранности или снижении рефлексов с верхних конечностей.
2. Нарушения координации (мозжечковые расстройства). Нарушения координации в начальной стадии РС характеризуются явлениями атаксии, возникающей в дебюте заболевания эпизодически.
3. Нарушения чувствительности. Расстройства чувствительности, как начальный признак РС, характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, нечеткостью и нестойкостью клинических проявлений. В дебюте РС нарушения чувствительности в большей степени субъективные и не укладываются в известные анатомические рамки, что может приводить врача к мысли о функциональных расстройств нервной системы, что не способствует своевременному распознаванию заболевания.
4. Нарушения зрения. Зрительные расстройства выражаются в остром или подостром снижении зрения на один глаз, редко – на оба. Для РС характерно сравнительно быстрое восстановление зрительной функции без проведения патогенетической терапии.
5. Нарушение функции других черепных нервов. Клиническая картина поражения глазодвигательных нервов развивается “остро”, выражается в основном диплопии, реже птозом верхнего века и анизокорией. Субъективные симптомы (скрытая диплопия) превалируют в клинической картине поражения глазодвигательных нервов. У некоторых больных наблюдается диплопия волнообразного характера, которая появляется неоднократно в течение суток на протяжении 2-3 недель. Полный регресс неврологической симптоматики наступает в течение 3-4 недель от начала заболевания. Периферический парез лицевого нерва в дебюте РС характеризуется преимущественным поражением верхней, либо нижней половины лица с полным восстановлением функции в течение 1-2-х недель.
Варианты течения рассеянного склероза разнообразны: на начальных этапах болезни чаще отмечается ремитирующее течение, которое с течением времени может перейти во вторично прогрессирующее; реже - первично прогрессирующий тип течения заболевания или стабильный рассеянный склероз.
Тип течения заболевания, длительность ремиссий, обострений, ответ на лечение, избирательность возникновения бляшек рассеянного склероза в мозге чрезвычайно индивидуальны. Для этого заболевания не существует патогномоничных симптомов, лабораторных или инструментальных данных. В связи с этим, проблема диагностики PC остается весьма актуальной до сих пор. Анализ частоты диагностических ошибок при постановке первичного диагноза РС при направлении в стационар РНПЦ неврологии и нейрохирургии (по данным за 2005-2009 годы) выявил ошибочную диагностику в 24%, хотя длительность заболевания составляла от 2 до 8 лет и абсолютное большинство пациентов уже сделали множество диагностических обследований.
За последнее десятилетие PC из неизлечимой болезни перешел в категорию частично управляемых. В связи с тем, что главной задачей при терапии PC является достижение стойкой ремиссии, следует помнить, что от своевременно поставленного диагноза в значительной мере зависит эффективность лечения заболевания. В этих условиях точная диагностика становится необходимым инструментом, определяющим последующее лечение.
Диагноз PC продолжает основываться в первую очередь на клинических данных. Ни один из лабораторных или инструментальных методов исследования не позволяет с абсолютной достоверностью подтвердить диагноз рассеянного склероза. Поэтому диагностика рассеянного склероза основывается главным образом на выявлении двух клинических особенностей: волнообразное течение патологического процесса, приводящее к поражению нескольких проводящих систем ЦНС, т.е. – диссеминация «во времени» и «в месте». При этом необходимо исключить все другие возможные причины, которые могли бы вызвать подобное поражение белого вещества головного мозга.
С целью подтверждения диагноза РС, особенно на ранних стадиях и в сомнительных случаях разрабатывались «критерии постановки диагноза РС». Основной задачей данных критериев является обоснование и подтверждение диссеминации в месте и во времени.
В настоящее время наиболее часто используются диагностические критерии МакДоналда, предложенные в 2001г. Отличие их от предыдущих критериев состоит в использовании для постановки диагноза данных МРТ, ВП и результатов исследования СМЖ, что позволяет устанавливать диагноз достоверного РС до развития второй клинической атаки. Согласно критериям МакДоналда диагноз РС может формулироваться как «достоверный РС» и как «не РС». Если пациент обследован не полностью, то возможно использование диагноза «вероятный РС».

Диагностические критерии рассеянного склероза по МакДоналду.

В тройку наиболее информативных диагностических методов при рассеянном склерозе общепризнанно входят МРТ, исследование спинномозговой жидкости и исследование вызванных потенциалов.

В качестве подтверждения иммуно-воспалительной природы очагов приняты следующие изменения ликвора. Для РС характерно повышение содержания в ликворе IgG, что свидетельствует о неспецифической стимуляции иммунитета. Для подтверждения интратекального синтеза IgG используют индекс IgG, равный отношению IgGсмж /IgGкрови. Особое значение придается выявлению олигоклонального IgG, повышенное содержание которого наблюдается уже на ранних стадиях болезни в 90–95 % случаев. Однако и этот показатель не является специфичным для РС. Олигоклональные IgG могут быть обнаружены при различных органических поражениях мозга, а около 5-8 % больных достоверным РС не имеют олигоклональных групп IgG в ликворе. В настоящее время наиболее информативным признан показатель содержания свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа-цепей. Кроме того, концентрация каппа-цепей коррелирует со степенью активности патологического процесса. Показатели клеточного иммунитета спинномозговой жидкости не являются диагностически значимыми, возможен лимфоцитарный плеоцитоз до 50 клеток в мм.

Достаточно большое количество исследований посвящено определению продуктов распада миелина в биологических жидкостях. Результаты этих исследований весьма вариабельны и не имеют клинического значения. Кроме того, выявление продуктов распада миелина также не является специфическим, поскольку свидетельствует лишь о демиелинизации, которая имеет место при различных патологических процессах (опухолевом, травматическом, сосудистом и пр.).

МРТ головы или позвоночника. МРТ - высокоэффективный, безвредный метод диагностики. Участки демиелинизации выявляются как участки пониженной плотности в режиме Т1 и как участки повышенной плотности на Т2-взвешенных изображениях. При рассеянном склерозе выявляются множественные разнообразных размеров и форм очаги в различных отделах вещества головного и спинного мозга. Метод МРТ постоянно совершенствуется: вводятся варианты математического подсчета количества, объема, общей площади очагов. Применение парамагнитного контраста (омнискан, магневист, другие препараты на основе гадолиниума), усиливающего сигнал от зоны воспаления и отека на Т1-взвешенных изображениях позволяет дифференцировать степень зрелости очагов: в активных свежих очагах происходит накопление контраста, увеличение размеров старого очага сопровождается накоплением контраста по периферии очага. При проведении МРТ следует помнить, что для формирования бляшек рассеянного склероза нужно время. Сразу на высоте обострения бляшка этому методу недоступна даже при введении контрастного препарата. Средний срок морфологического формирования бляшки - около 6 недель. Однако отсутствие изменений на МР томограммах не исключает РС, также как и их наличие не всегда указывает на его присутствие. Компьютерная томография при РС малоинформативна.

Исследование вызванных потенциалов (ВП) является методом, характеризующим степень сохранности некоторых проводящих путей. Слуховые ВП характеризуют проведение импульса от слухового нерва до коры головного мозга; соматосенсорные ВП - проведение импульса от стимулированного периферического нерва (например, срединного или малоберцового) до коры; зрительные ВП - проведение импульса по зрительным проводникам от сетчатки до затылочной доли. С помощью специального прибора регистрируются кривые ВП. Оцениваются пики и интервалы между пиками кривых. Наиболее информативно исследование всех трех видов ВП. При этом можно зарегистрировать субклинические нарушения проведения импульсов в зрительных путях, стволе мозга и спинном мозге. Изменения зрительных вызванных потенциалов при проведении теста контрастной чувствительности обнаруживают у 80% больных с достоверным РС. Примерно у 50% выявляется бессимптомное поражение зрительных путей. Изменения слуховых ВП обнаруживают у 50% больных с достоверным РС. Примерно у 30% выявляется бессимптомное поражение слуховых путей. Изменения соматосенсорных ВП обнаруживают примерно у 70% больных с РС. Примерно у 50% выявляется бессимптомное поражение соматосенсорных путей.

В настоящее время для диагностики РС начали использовать позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). ПЭТ - метод, основанный на возможности при помощи специального оборудования (ПЭТ сканера) отслеживать распределение в организме биологически активных соединений, меченных позитрон излучающими радиоизотопами. Применение ПЭТ позволяет оценить метаболизм мозга в целом. Перспективы использования ПЭТ при рассеянном склерозе в настоящее время связывают с возможностью количественного определения степени проницаемости гематоэнцефалического барьера, что позволит получать более подробную информацию о степени активности демиелинизирующего процесса.

Среди дополнительных методов диагностики, для выявления "немых" очагов поражения нервной системы, которые не проявляют себя клинически, целесообразно использовать транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС). Основные параметры ТМС (время моторного ответа, время центрального моторного проведения) позволяют выявлять субклиническое поражение кортикоспинального тракта и распространенность патологического процесса, оценивать характер прогрессирования заболевания и эффективность проводимых терапевтических мероприятий.

Дифференциальный диагноз проводят с заболеваниями, поражающими белое вещество и вызывающими сходные с рассеянным склерозом клинические проявления и изменения на МРТ. Следует помнить о том, что существуют не характерные для рассеянного склероза проявления, которые заставляют усомниться в диагнозе, - например афазия, паркинсонизм, хорея, деменция, амиотрофия с фасцикуляциями, невропатия, эпилептические припадки. В сомнительных случаях лучше не спешить с диагнозом рассеянного склероза, а сначала исключить другие, в том числе излечимые, болезни.

К группе болезней со сходной клинической и МРТ картиной относятся следующие заболевания:

Сосудистые заболевания головного мозга:

• первичные и вторичные васкулиты;
• мигрень;
• болезнь Бинсвангера.

• острый рассеянный энцефаломиелит;
• нейроборрелиоз;
• болезнь Бехчета;
• острая и хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия;
• ВИЧ-инфекция;
• вирусные энцефалиты;
• подострый склерозирующий панэнцефалит;
• прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия;
• нейросаркоидоз;
• тропический спинальный парапарез.

• адренолейкодистрофия;
• зрительная атрофия Лебера;
• лейкодистрофия;
• митохондриальная энцефалопатия;
• спиноцеребеллярные атаксии.

• осмотический миелинолиз;
• подострая дегенерация мозжечка;
• фуникулярный миелоз;
• травмы головы и шеи;
• метастазы в головной мозг.

а) анализ СМЖ;

г) выявление титров к ВИЧ-1;

Лечение РС должно быть комплексным и основываться на следующих принципах:

Симптоматическая терапия.

Дополнительные исследования, которые могут быть рекомендованы в сомнительных случаях, включают:

а) анализ СМЖ;

б) МРТ головы и/или позвоночника;

в) определение содержания витамина В12 в сыворотке;

г) выявление титров к ВИЧ-1;

е) выявление РФ, антинуклеарных, анти-ДНК-антител (СКВ);

ж) исследования сыворотки на сифилис;

з) определение ангиотензин-превращающего фермента (саркоидоз);

и) серологическое выявление боррелиоза (болезни Лайма);

к) выявление жирных кислот с очень длинными цепями (адренолейкодистрофия);

л) определение содержания молочной кислоты в сыворотке или СМЖ, биопсию мышц, анализ митохондриальной ДНК (патология митохондрий).

Лечение РС должно быть комплексным и основываться на следующих принципах:

Лечение в активной стадии болезни должно быть направлено на уменьшение продолжительности обострения и выраженности неврологических симптомов, а также стабилизацию состояния больного.

Воздействие на патологический процесс для предупреждения возникновения дальнейших возможных обострений.

Симптоматическая терапия.

Медицинская и социальная реабилитация.

Лечение обострений.

Для лечения обострений традиционно применяются кортикостероидные гормоны - преднизолон, метилпреднизолон, солу-медрол (метилпреднизолона сукцинат натрия), гидрокортизон, депо-медрол (метилпреднизолона ацетат), дексаметазон и синтетический аналог АКТГ - синактен-депо. Выбор препарата зависит от тяжести обострения. Кортикостероидные гормоны (КС) оказывают иммуносупрессивное, противовоспалительное и противоотечное действие, и, тем самым, способствуют регрессу аутоиммунно-воспалительных изменений в мозге и снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера. Применяются различные дозы и схемы введения кортикостероидов.

В настоящее время в мире получили широкое распространение схемы лечения обострений PC высокими дозами КС в течение короткого времени - "пульс-терапия". Подобные схемы позволяют добиться наибольшего эффекта при менее выраженных побочных действиях. При тяжелых обострениях назначается 1-2 г метилпреднизолона внутривенно капельно в 400-500 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно или через день в течение 3 - 5 дней в зависимости от темпов восстановления нару­шенных функций. После этого назначают преднизолон или медрол per os в дозе 1-1,5 мг на килограмм массы тела больного в сутки (из расчета по преднизолону) через день в утренние часы. После 5-го приема дозу препарата начинают снижать на 5 мг для преднизолона и 4 мг для медрола в каждый последующий прием.

Обострения средней и легкой степени тяжести можно купировать внутримышечным введением КС, например, дексаметазоном, начиная с дозы 24-32 мг/сутки, постепенно снижая дозу препарата на 4 мг/сутки. Лечение синактеном-депо проводится по схеме: 1,0 мл препарата вводится внутримышечно 3 дня подряд, затем через 2 дня на третий по 1,0 мл. На общий курс лечения 10-20 мл. Депо-медрол вводится в дозе 1-1,5 мг/кг в сутки внутримышечно 1 раз в неделю в течение 8 недель.

Для коррекции побочных эффектов глюкокортикоидов (отеки, повышение массы тела, повышение артериального давления, язва желудка, остеопороз, психозы) одновременно назначают диету, богатую калием, рекомендуют препараты, содержащие кальций и калий (аспаркам, панангин), мочегонные препараты (триампур, верошпирон). Для профилактики язвенной болезни желудка назначаются препараты, защищающие слизистую оболочку желудка (альмагель, фосфалюгель, ранитидин, омепразол и др.).

При первично или вторично прогрессирующем рассеянном склерозе наряду с КС применяют цитостатики, такие как азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид, кладрибин (белорусский препарат лейкладин). Возможность применения лейкладина в терапии рассеянного склероза объясняется сочетанием высокой иммуносупрессорной активности со сравнительно низкой (в сравнении с другими иммунодепрессантами) токсичностью, в том числе - в отношении стволовых гемопоэтических клеток. Выраженное иммуносупрессорное действие лейкладина обусловлено, прежде всего, его селективным и пролонгированным влиянием на Т-клетки. Применение лейкладина при рассеянном склерозе способствует стабилизации состояния пациентов (препятствует углублению стволовых нарушений, координаторных нарушений, благоприятствует стабилизации функционального состояния пирамидной системы) и, в отдельных случаях, способствует снижению инвалидизации.

При рецидивно-ремиттирующей форме рассеянного склероза препарат вводят подкожно однократно в дозе 0,07-0,09 мг/кг/сут в течение 5 дней, от 1 до 6 курсов с интервалом 28 дней; при хроническом прогрессирующем рассеянном склерозе - внутривенно капельно, в дозе 0,09 мг/кг/сут в течение 5 дней (2-часовая внутривенная инфузия), от 1 до 6 курсов с интервалом 28 дней. При лечении рассеянного склероза рекомендуется использование лейкладина в сочетании с базисной симптоматической поддерживающей терапией. Лечение должно проводится под тщательным клиническим и гематологическим контролем. Контроль осуществляется также в течение первых 4-8 недель после применения лейкладина, так как миелосупрессия может носить отсроченный характер. Однако, учитывая выраженные побочные действия цитостатиков, связанных с угнетением костномозгового кроветворения, их назначение оправдано при КС-резистентных формах РС. При тяжелом, прогрессирующем течении заболевания возможно сочетание КС и цитостатиков.

При тяжелых обострениях PC, трудно поддающихся терапии кортикостероидами, больным можно назначить плазмаферез - изолированно или в сочетании с внутривенным введением кортикостероидов. Обменивается 35-40 мл плазмы на 1 кг массы тела за один сеанс. Улучшение наступает при проведении 1-2 процедур в неделю в течение 2-3 недель.

Препараты, изменяющие течение заболевания.

К настоящему времени разработаны и применяются несколько препаратов, основным действием которых является регуляция иммунного ответа: подавление продукции провоспалительных и стимуляция выработки противовоспалительных цитокинов активированными иммунокомпетентными клетками. К ним относятся: интерферон-b-1b (Бетаферон), интерферон-b-1а (Авонекс, Ребиф). Эти препараты назначают больным с ремитирующим течением болезни в стадии ремиссии, не получившим кортикостероидные гормоны или цитостатики в течение 1 мес., с неглубокой степенью инвалидизации и имевшим не менее 2 обострений за последние 2 года. Препараты применяются длительно - в течение нескольких лет. Положительное клиническое действие проявляется в уменьшении числа обострений в год, ослаблении выраженности и сокращении длительности обострений. По данным клинических испытаний, использование препаратов интерферона в среднем на 30% уменьшает частоту обострений при ремиттирующем и замедляет развитие инвалидизации при вторично-прогрессирующем течении PC. Побочные эффекты: воспаление (85%) и некроз (5%) в месте инъекции, гриппоподобный синдром (76%). Последний обычно по мере лечения исчезает. У некоторых больных на фоне лечения развивается депрессия, тревожность, нарушение сознания. Иногда выявляются нейтропения и повышение активности печеночных трансаминаз.

Кроме препаратов бета-интерферона, есть другие средства, снижающие частоту обострений. Прежде всего, это глатирамер ацетат (копаксон). Применяется в дозе 20 мг подкожно ежедневно длительно (не менее 12 месяцев). Из побочных эффектов отмечаются умеренные местные реакции, гриппоподобные состояния, общее недомогание, боли в эпигастральной области. Также используется внутривенное введение больших доз иммуноглобулина G.

В случае развития обострения РС на фоне иммуномодулирующей терапии показано проведение адекватного лечения, в том числе пульс-терапии метилпреднизолоном и плазмафереза при необходимости, без отмены основного лечения.

Обсуждается применение альфа-интерферона и его препаратов (реаферон, виферон) как противовоспалительных, урежающих обострение средств. Однако на сегодня отчетливых данных об их эффективности при РС нет. Высокая стоимость препаратов данной группы сдерживает их массовое применение в терапии РС.

В последние годы широко внедряется в практику аутотрансплантация стволовых клеток крови. Метод трансплантации стволовых клеток при рассеянном склерозе начали изучать в США и Европе с 1995 года. В России первая трансплантация стволовых клеток при рассеянном склерозе выполнена в 1999 году. В РБ такая работа начала проводиться в 2004 году, на базе 9 ГКБ г.Минска под руководством профессора А.С. Федулова.

Этот метод позволяет устранить причину заболевания - ликвидировать аутоиммунные Т-лимфоциты, которые повреждают нервную ткань головного и спинного мозга. Трансплантация, выполненная в ранних стадиях заболевания, позволяет остановить прогрессирование заболевания на многие годы и предотвратить формирование инвалидизации больных.

Трансплантация не проводится больным с далеко зашедшими стадиями рассеянного склероза, у которых функции движения, мочеиспускания, опорожнения кишки необратимо утрачены (в течение многих лет). Вопрос о целесообразности проведения трансплантации стволовых клеток при рассеянном склерозе рассматривается в отношении каждого больного после его детального обследования.

Показаниями к проведению данного лечения у больных РС являются:

Подтвержденный клинически и по данным магнитно-резонансной томографии диагноз РС с ухудшением неврологического статуса за последний год > 1 балла по шкале EDSS;

Отсутствие эффекта от предшествующей комбинированной терапии;

Возраст от 18 до 45 лет;

Нормальные возрастно-половые показатели клинико-лабораторного обследования;

Способность к самообслуживанию и передвижению в пространстве без посторонней помощи;

Достаточная мотивация пациента.

Противопоказаниями являются:

Беременность и кормление грудью;

Тяжелые сопутствующие соматические заболевания и психические нарушения;

Выраженные отклонения от нормальных возрастно-половых показателей клинико-лабораторного обследования;

Угрожающие жизни кровотечения (желудочно-кишечного тракта, маточные, кровоизлияния в головной мозг);

Сопутствующие онкологические заболевания;

Наличие острого либо обострение хронического воспалительного процесса придаточных пазух носа;

Наличие острого либо обострение хронического воспалительного процесса в полости рта.

Эффективность трансплантации стволовых клеток при рассеянном склерозе (исключая далеко зашедшие стадии заболевания) у больных, ранее получивших различные виды стандартной терапии, составляет по данным Европейского регистра 75-80%.

Прогресс в медицинской науке и фармакологии уже сегодня позволяет намного продлить стадию ремиссии, а исследования генома человека дают надежду на появление в будущем принципиально новых средств лечения этого загадочного заболевания, приводящего к необратимым поражениям центральной нервной системы.

При PC имеет значение своевременное и адекватное назначение симптоматической терапии. Основными задачами этого лечения являются: уменьшение выраженности остаточных неврологических симптомов или полная их компенсация; предупреждение осложнений (пролежни, вторичные инфекции, образование контрактур и др.); максимально долгое сохранение способности больного к профессиональной деятельности, самообслуживанию, социальной активности. Симптоматическая терапия назначается при выявлении у больного симптомов, оказывающих негативное влияние на его повседневную жизнь, или могущих нанести вред здоровью больного в будущем. Главными принципами симптоматической терапии являются индивидуальный подход и сочетание препаратов с немедикаментозными методами реабилитации.

Симптоматическую терапию при PC можно условно разделить на две большие группы:

1) медикаментозная терапия, которая включает:

Коррекцию двигательных нарушений (спастичности, патологической утомляемости, координаторных нарушений),

Коррекцию нейропсихологических нарушений;

Коррекцию нарушений функций тазовых органов.

2) методы физиотерапии, диета, кинезотерапия (в т.ч. гравитационная тренировка), физическая и психологическая реабилитация, электромагнитная стимуляция головного мозга.

а. Лечение спастичности.

Повышение мышечного тонуса сочетается с парезами, клонусами, флексорными и экстензорными спазмами. Резкое снижение мышечного тонуса может приводить к усилению слабости, в то же время активные занятия лечебной физкультурой могут способствовать нарастанию спастичности.

Наиболее часто среди миорелаксантов центрального действия используются мидокалм, сирдалуд и баклофен. Сирдалуд и баклофен оказывают одинаково сильное миорелаксирующее действие (более выраженное, чем у мидокалма). Сирдалуд несколько реже вызывает усиление слабости. Баклофен остается препаратом первого выбора при болезненных тонических спазмах. При определении оптимальной для данного больного дозы, после 7-14 дней возможно снижение дозы до субоптимальной, которая является поддерживающей в течение длительного времени. Допустима комбинация нескольких средств, что позволяет эффективно снижать тонус на меньших дозах каждого из препаратов.

б. Лечение слабости паретичных мышц.

Наиболее часто используют метаболические препараты в сочетании с реабилитационными мероприятиями.

Среди метаболических средств – ноотропы, аминокислотные препараты, карнитин.

Курсы церебролизина, пирацетама или энцефабола, глютаминовой кислоты, метионина и других препаратов.

Большое значение имеет подбор комплекса лечебной физкультуры, что существенно улучшает силу паретичных мышц у больных РС.

в. Лечение синдрома хронической усталости (СХУ).

Хроническая усталость при РС определяется как субъективное снижение физической или умственной активности, ухудшающее работоспособность и качество жизни больных и сохраняющееся на протяжении половины дней длительностью более 6 недель.

Положительное влияние на СХУ отмечено у амантадина в дозе 100 мг 2 раза в день (побочные эффекты: нарушение сна, абдоминальные боли, головная боль, головокружение).

Семакс, обладая нейропротективным и нейростимуляционным эффектом, тоже может быть назначен в дозе 0,3 мг 3раза в день эндоназально в течение одного месяца. Желательны повторные курсы.

В некоторых случаях, при преобладании психического компонента в формировании СХУ, на фоне депрессии помогают антидепрессанты, индивидуальная и групповая психотерапия.

г. Нейропсихологические нарушения и их лечение при РС

Отмечается большое разнообразие клинических проявлений психических нарушений при РС: астенический синдром, истерические и истероформные реакции, обсессивные нарушения, а среди аффективных нарушений чаще всего – депрессивный синдром и эйфория.

Помимо групповой и индивидуальной психотерапии, для лечения депрессий при РС используют различные группы антидепрессантов: флуокситины (прозак и др.), стимуляторы обратного захвата серотонина (коаксил и др.), трициклические антидепрессанты (амитриптилин и др.), тетрациклические анитдеперссанты (леривон и др.). Необходимо учитывать возможные побочные эффекты (снижение потенции, задержка мочи, усиление общей слабости).

При неглубоких депрессиях эффективны небольшие дозы нейролептика сульпирида (эглонила) по 50 мг 1-3 раза в день или комбинации транквилизатора альпрозолама (ксанакса) с флуокситинами (прозак). Для нормализации настроения и лечения пароксизмальных состояний при РС препаратом первого выбора является карбомазепин.

д. Лечение атаксии и тремора

Коррекция этих нарушений является одной из наиболее трудных задач симптоматической терапии РС.

Большое значение имеют немедикаментозные методы: кинезиологическая компенсация, стабилометрия с применением специальных платформ, применение утяжеляющих браслетов и упражнений по восстановлению координации и разработка нового двигательного стереотипа.

Медикаментозные возможности уменьшения тремора и дискоординации очень ограничен: бета-адреноблокаторы (анаприлин до 120-160 мг в сутки) в сочетании с антидепрессантами (небольшими индивидуальными дозами амитриптилина, начиная с 40 мг в сутки).

Для купирования выраженного тремора, достигающего степени гиперкинеза, можно использовать карбомазепин. При длительном использовании препарата рекомендуется постепенное снижение дозы или перерывы в приеме на 2-4 недели. У некоторых больных улучшение наступает на фоне применения семакса и глицина.

е. Лечение нарушений тазовых функций

На основании данных клинико-инструментального обследования определяется тип нарушений – неудержание мочи (гиперрефлексия детрузора), задержка (гипорефлексия детрузора), комбинированные нарушения (диссинергия сфинктеров и детрузора).

При слабости или невозможности задержать мочу используют следующие препараты: 1) антихолинергические – оксибутинин (дриптан, дитропан), пробантин (пропантелин бромид), метантелин бромид, толтеродин (детрузитол), хлорид троспиума; 2) спазмолитики (флавоксат, нифедипин); 3) a-адреномиметики - имипрамин (тофранил, апоимипрамин, мелипрамин); 4) синтетический аналог антидиуретического гормона – дисмопрессин (адиуретин, десмоспрей).

При слабости или невозможности мочеиспускания применяют следующие средства: 1) холиномиметики (бетанехол, дистигмин-бромид, неостигмин); 2) блокаторы a -симпатической активности (празолин, феноксибензамин, резерпин, гуанитидин сульфат); 3) миорелаксанты (баклофен, сирдалуд). Положительных результатов можно добиться применением методов магнито- и электростимуляции мочевого пузыря, тренировки мышц тазового дна.

Особую группу нарушений функции тазовых органов составляют расстройства половой функции. Наиболее частым проявлением их является снижение потенции у мужчин, связанное с повреждением спинного мозга. У большинства больных нарушения в этой сфере связаны в первую очередь с эмоциональным компонентом, поэтому психотерапевтические мероприятия могут оказать быстрый и стойкий положительный эффект. При отсутствии достаточного эффекта используют силденафил (от 25 мг до 100 мг), а также различные вазоактивные мази. Реже используются интракорпоральные инъекции с папаверином, простагландином Е и другими вазодилататорами. Категорически не рекомендуется применение при РС различных протезов, которые могут усилить нарушения мочеиспускания.

Прогноз

В целом, средняя продолжительность жизни больных с РС существенно не отличается от здорового населения. Примерно 75% больных живут более 25 лет после дебюта заболевания, причем у 50% качество жизни существенно не отличается от здоровых людей. Благоприятное течение заболевания нужно ожидать, прежде всего, тогда, когда в межприступный период наблюдается полный регресс патологических симптомов.

Следующие факторы могут свидетельствовать о благоприятном течении заболевания:

Возраст заболевшего до 40 лет;

В тех случаях, когда заболевание начинается с чувствительных нарушений;

Ремитирующее течение;

Женский пол пациента.

Профилактика

Эффективной профилактики на сегодняшний день не существует. Однако больным рассеянным склерозом рекомендуется избегать инфекционных заболеваний (при их развитии пройти полный курс лечения желательно на постельном режиме), физических перегрузок, инсоляции. Больным не показаны тепловые процедуры, бальнеотерапия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бойко А.Н., Гусев Е.И. Бета-интерфероны при рассеянном склерозе // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спец. выпуск. 2002. С. 65-71.
2. Бринар В.Л., Позер Ч.М. Лабораторные методы в диагностике рассеянного склероза //Журн. невропат. и психиатр.- 2002 (специальный выпуск).- С. 7-15.
3. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. М 2004.
4. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Хачанова Н.В. и др. Применение b-интерферона в лечении рассеянного склероза: терапия в адекватной дозе, вводимой с высокой частотой.// Журн. неврол. и психиат. 2005; 105: 5: 76-79.
5. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. Москва,2001.128
6. Протокол ведения больных. Рассеянный склероз // Проблемы стандартизации в здравоохранении РФ. 2006г. № 2. С. 25.
7. Столяров И.Д. Некоторые современные методы диагностики и патогенетической терапии рассеянного склероза. // Неврологический вестник (журнал им. В.М.Бехтерева).– 2002.- Т.34, № 1-2. - С. 65-72.
8. Федулов А.С., Усс А.Л., Змачинский В.А. и др. Комплексное лечение больных рассеянным склерозом с использованием аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (инструкция по применению). Минск., 2005г.
9. Шмидт Т.Е. Лечение рассеянного склероза.//Русск. мед. журн., 2001.Т9,№7-8.С.322-327.
10. A randomized, double-blind, placebo-controlled, two-period, crossover, pilot trial of lamotrigine in patients with central pain due to multiple sclerosis. Breuer B, Pappagallo M, Knotkova H, Guleyupoglu N, Wallenstein S, Portenoy RK. Clin Ther. 2007 Sep;29(9):2022-30.
11. Barkhof F., Polman C., Radue E.-W. et al. Betaferon in Newly Emerging Multiple Sclerosis for Initial Treatment (BENEFIT): Magnetic Resonance Imaging Outcomes. 21-th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis. Greece 2005; poster P583.
12. Diagnosis and therapy for neurogenic bladder dysfunctions in multiple sclerosis patients. Del Popolo G, Panariello G, Del Corso F, De Scisciolo G, Lombardi G.
13. Neurol Sci. 2008 Dec;29 Suppl 4:352-5.
14. McDonald W.I., Compston A., Edan G. et al. Recommended Diagnostic criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple Sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: 121-127.21.
15. Mc. Monala N., Nosewothy J. / Multiple Sclerosis.- 2003.

Что такое рассеянный склероз?

Заведующий кафедрой нервных и нейрохирургических болезней БГМУ,
д.м.н., профессор Федулов Александр Сергеевич
(телефон: +375172-72-55-97; e-mail: ; факс: +375172-72-41-63).

У людей, далеких от медицины, данный термин ассоциируется с нарушением памяти. Между тем суть этого заболевания заключается совсем в ином. Нервные клетки, которые называют нейронами, имеют отростки, по которым проводятся нервные импульсы. Чтобы обеспечить нормальную скорость проведения нервных импульсов, отростки нервных клеток окутаны изолирующим веществом - миелином, функция которого подобна изолирующей оболочке электрических проводов.

Что же происходит при рассеянном склерозе (РС) и почему он развивается?

Причины данного заболевания, к сожалению, до сих пор не установлены. Однако существует много теорий, пытающихся объяснить развитие РС. Некоторые исследователи объясняют возникновение данного заболевания генетическим дефектом, другие защищают вирусную теорию.

Доказанной в настоящее время является аутоиммунная теория. Это означает, что антитела человека, которые в норме защищают наш организм от инфекций, становятся агрессивными к тканям собственного организма и начинают разрушать собственные клетки, которые уже распознаются не как «свои», а как «чужие».

При РС такими клетками-мишенями для антител становятся клетки, продуцирующие изолирующее вещество для нервных волокон - миелин (поэтому данное заболевание относится к демиелинизирующим). При этом нарушается передача нервных импульсов по нервным волокнам, что приводит к разнообразной неврологической симптоматике.

В целом, РС является мультифакториальным заболеванием, то есть в его развитии играет роль множество факторов.

РС поражает преимущественно молодых лиц в возрасте от 18 до 50 лет, и при отсутствии адекватного лечения приводит к значимым нарушениям неврологических функций (слабости в конечностях, нарушению чувствительности, головокружению, нарушению зрения, речи, глотания, функции тазовых органов, психоневрологической дисфункции) вплоть до невозможности самообслуживания.

Поэтому РС традиционно находится на одном из первых мест среди причин нетрудоспособности и инвалидности в молодом возрасте.

Клинические симптомы при РС непостоянны, некоторые из них могут исчезать, другие - появляться, причем каждое последующее обострение, как правило, не похоже на предыдущее.

По сути, заболевание является хамелеоном. При РС могут возникать так называемые «немые» очаги демиелинизации, которые выявляются только специальными методами исследования, однако необходимо помнить, что ни один метод не может со 100% достоверностью подтвердить диагноз.

Течение РС характеризуется неуклонным прогрессированием с постепенным нарастанием неврологического дефицита, сокращением периодов стабилизации. После 15 лет заболевания менее 1/3 больных остаются социально активными.

К сожалению, в настоящее время не существует методов лечения, которые могли бы привести к полному излечению этого коварного заболевания. Однако диагноз РС не является приговором.

Целью лечения является стабилизация состояния больного и предотвращение повторных обострений. В фазу обострения данного заболевания эффективными являются кортикостероиды (гормональная терапия), которые назначаются по соответствующей схеме и направлены на снижение агрессивности иммунной системы в отношении клеток собственного организма (аутоагрессии).

Помимо гормональной терапии в последнее время широко используется плазмаферез, который основан на удалении из крови аутоантител (происходит «очищение» крови). Это основные (базисные) методы лечения.

За рубежом для лечения больных РС используют препараты интерферона и глатирамера ацетат. Однако это лечение очень дорогостоящее - стоимость лечения составляет порядка 15.000 - 18.000 долларов США в год. Кроме того, довольно значительная часть больных (до 50–60%) остается устойчивой к проводимой терапии.

В связи с этим в последние годы при лечении рассеянного склероза все чаще применяют принципиально новый подход, получивший название - высокодозная полихимиотерапия с последующей трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Что такое стволовые клетки? Все клетки организма возникают из неспециализированных клеток, способных многократно делиться и образовывать различные типы клеток. Такие клетки называют стволовыми.

Та часть стволовых клеток, из которых могут образовываться различные клетки крови, называется кроветворными стволовыми клетками. В норме они в небольшом количестве содержатся в красном костном мозге - кроветворной ткани, присутствующей в тазовых костях, грудине, позвонках и так далее.

Важно отметить, что мы применяем в программах лечения рассеянного склерозатолько аутологичные стволовые клетки, то есть клетки, получаемые от самого пациента. Ни на одном этапе клетки, получаемые от пациента, не контактируют с внешнейсредой. Поэтому процедура их введения полностью безопасна.

Высокодозная полихимиотерапияпозволяет обеспечить уничтожение агрессивных к клеткам собственного организма антител (аутоантител) и в сочетании с последующей трансплантацией кроветворных клеток приводит к функциональной переустановке иммунной системы, что в свою очередь обеспечивает стабилизацию состояния пациентов с РС и снижение частоты обострений. Это и является главной целью терапии.

С 1997 года метод высокодозной терапии с трансплантацией стволовых клеток был использован в лечении около 2000 больныхрассеянным склерозом. Как показывают результаты клинических исследований, с помощью этого метода удается полностью остановить прогрессирование заболевания у подавляющего большинства пациентов.

В настоящее время имеются данные о возможном перемещении кроветворных стволовых клеток в центральную нервную систему, где они могут превращаться в нервные клетки.

Важно отметить, что высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией стволовых клеток наиболее эффективна у молодых пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием на ранних стадиях.

Данная технология является отнюдь небезопасной и может сопровождаться рядом осложнений в раннем и позднем посттрансплантационном периоде (выраженные изменения состава крови, тошнота, рвота, развитие эзофагита, гастродуоденита, диареи, цистит, поражение кожи, выпадение волос, инфекции, нарушение функции репродуктивных органов и щитовидной железы, поражение глаз).

По данным литературы в 1–1,5% случаев отмечался смертельный исход.

Чтобы предотвратить развитие возможных осложнений мы проводим тщательное комплексное обследование всего организма для выявления возможных скрытых заболеваний, таким образом, пациенты еще на начальном этапе подвергаются строгому и четкому отбору.

Показаниями к проведению данного лечения рассеянного склероза являются:

1. Подтвержденный клинически и по данным магнитно-резонансной томографии диагноз РС с ухудшением неврологического статуса за последний год > 1 балла по шкале EDSS (это специальная шкала, по которой неврологи оценивают степень нарушения неврологических функций);
2. Отсутствие эффекта от предшествующей комбинированной терапии;
3. Возраст от 18 до 45 лет;
4. Нормальные возрастно-половые показатели клинико-лабораторного обследования.
5. Способность к самообслуживанию и передвижению в пространстве без посторонней помощи;
6. Достаточная мотивация пациента.

Противопоказаниями являются:

1. Беременность;
2. Кормление грудью;
3. Тяжелые сопутствующие заболевания (застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, нарушения ритма сердца и проводимости миокарда, инфаркт миокарда, пневмония, почечная, печеночная недостаточность, сепсис, кровотечения, психические нарушения, декомпенсированный сахарный диабет, физическая несостоятельность, кахексия);
4. Выраженные отклонения от нормальных возрастно-половых показателей клинико-лабораторного обследования.
5. Угрожающие жизни кровотечения (желудочно-кишечного тракта, маточные, кровоизлияния в головной мозг);
6. Тяжелые психические нарушения (бред, выраженный депрессивный синдром);
7. Сопутствующие онкологические заболевания;
8. Наличие острого либо обострение хронического воспалительного процесса придаточных пазух носа;
9. Наличие острого либо обострение хронического воспалительного процесса в полости рта.

Этапы проведения трансплантации стволовых клеток.

После тщательного неврологического, гематологического и общего обследования пациента решается вопрос о включении его в проект, при этом тщательно оценивается соотношение «риск-польза», то есть риск данного лечения ни в коем случае не должен превышать возможную пользу.

Если вопрос о включении решается положительно, пациент подписывает информированное согласие на проведение высокодозной полихимиотерапии с последующей трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Первые два этапа осуществляются на базе неврологического отделения № 2 УЗ «9-я ГКБ» и РНПЦ «Неврологии и нейрохирургии» и включают лечение препаратом лейкладин (отечественный препарат, который обладает иммуноподавляющими свойствами).

Третий этап осуществляется на базе Республиканского центра трансплантологии и клеточных биотехнологий. Он заключается в следующем. Через обычную внутривенную систему кровь пациента поступает в специальный прибор, который называется сепаратор. Сепаратор помогает среди сотен тысяч обычных клеток крови отобрать только стволовые клетки.

Стволовых клеток в периферической крови очень мало, поэтому, чтобы собрать их необходимое количество, требуется их мобилизация с использованием специальных препаратов. Полученные стволовые клетки замораживают и хранят в жидком азоте, в котором они могут храниться длительное время. Этим завершается 3-ий этап.

Целью четвертого этапа является уничтожение «больных» иммунных клеток, разрушающих ткань центральной нервной системы в организме больного рассеянным склерозом. Задача эта непростая, т. к. эти клетки присутствуют практически во всех тканях, а не только в веществе головного и спинного мозга.

Для решения этой задачи больному вводят мощные иммуноподавляющие и противовоспалительные препараты. Введенные лекарства практически полностью уничтожают «больные» клетки иммунной системы.

После этого больному внутривенно вводят заготовленные у него заранее и размороженные в специальном режиме непосредственно перед трансплантацией стволовые клетки. После поступления в организм больного рассеянным склерозом стволовые клетки выполняют две задачи: восстановить здоровую систему иммунитета с нормальной программой иммунной защиты организма и восстановить нормальное кроветворение.

В посттрансплантационном периоде, главной целью которого является успешное приживление стволовых клеток и предупреждение инфекционных осложнений, больной нуждается в тщательном уходе. До восстановления иммунной системы пациента размещают в стерильном боксе, оборудованном специальной системой очистки воздуха и воды.

Для предупреждения развития возможных осложнений пациенты еще на начальном этапе подвергаются строгому и четкому отбору, а после проведения трансплантации им назначается соответствующее профилактическое лечение.

Мы осуществляем высокодозную полихимиотерапию с последующей трансплантацией кроветворных стволовых клеток в течение 4 лет. Результаты собственных исследований 2004-2008 гг. подтверждаютданные, полученные в ходе выполнения международной программы по применению трансплантации стволовых кроветворных клеток периферической крови при PC, проводящейся под эгидой Европейской группы трансплантации костного мозга (EBMTG), которые свидетельствуют о том, что состояние пациентов, у которых применялась данная методика лечения, стабилизировалось.

Если Вы желаете принять участие в нашем проекте, то можете заполнить регистрационную карту и выслать ее нам (e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. ).

Если Вы отвечаете критериям отбора (смотреть выше Показания), мы внесем Вас в лист ожидания.

Руководитель научно-исследовательской группы: заведующий кафедрой нервных и нейрохирургических болезней БГМУ, д.м.н., профессор Федулов А.С. (телефон: +375172-72-55-97; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. ; факс: +375172-72-41-63).

Состав группы:

• Заведующий лабораторией клинической и экспериментальной неврологии и нейрохирургии ЦНИЛ БГМУ, к.м.н. Борисов А.В.
• Руководитель Республиканского центра трансплантологии и клеточных биотехнологий, заведующий кафедрой клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО, зам. главного врача УЗ «9-я ГКБ», д.м.н., профессор Усс А.Л.
• Главный внештатный гематолог МЗ РБ, доцент кафедры гематологии и трансфузиологии БелМАПО, д.м.н. Змачинский В.А.
• Заведующая отделением трансплантации костного мозга УЗ «9-я ГКБ», к.м.н. Миланович Н.Ф.
• Заведующий клинико-диагностической лабораторией Республиканского центра трансплантологии и клеточных биотехнологий, к.м.н. Мицкевич П.Б.
• Врач-ординатор неврологического отделения № 2 УЗ «9-я ГКБ» Байда А.Г.
• Врач отделения трансплантации костного мозга УЗ «9-я ГКБ» Волковец Н.Д.
• Врач отделения трансплантации костного мозга УЗ «9-я ГКБ» Дзюба Е.В.
• Врач отделения трансплантации костного мозга УЗ «9-я ГКБ» Морозова М.М.
• Врач-лаборант Республиканского центра трансплантологии и клеточных биотехнологий Смольникова В.В.
• Инженер-программист 1-й категории ОСО Республиканского центра трансплантологии и клеточных биотехнологий Соловьева Н.С.
• Врач-ординатор отделения функциональной диагностики МКДЦ Минзер М.Ф.
• Врач-ординатор отделения функциональной диагностики МКДЦ Черныш Е.Е.
• Врач-рентгенолог отделения лучевой диагностики РНПЦ «Травматологии и ортопедии» Булаев И.В.
• Соискатель и младший научный сотрудник лаборатории клинической и экспериментальной неврологии и нейрохирургии ЦНИЛ БГМУ, врач-нейрохирург Пыко И.В.
• Аспирант кафедры нервных и нейрохирургических болезней БГМУ, врач-невролог Мотузова Я.М.