Сочетание гипотиреоз и иценко кушинга. Болезни эндокринной системы: Акромегалия. Альдостеронизм первичный (Болезнь Конна). Болезнь Иценко-Кушинга. Гиперкортицизм. Гипопитуитаризм. Гипотиреоз. Инсулома. Несахарный диабет. Ожирение. Сахарный диабет. Тиреоид

Страница 10 из 63

Болезнь Иценко - Кушинга - заболевание, обусловленное первичным поражением подкорковых и стволовых образований (гипоталамус, таламус и ретикулярная формация) с последующим включением в патологический процесс гипофиза и коры надпочечников. Заболевание возникает чаще у женщин. Больший процент составляют больные в возрасте 20-40 лет.
Исторические данные . Заболевание впервые описано в 1924 г. русским невропатологом Н. М. Иценко. Он первый указал, что первичным при этом заболевании является поражение промежуточного мозга со вторичным вовлечением в патологический процесс гипофиза и всей системы эндокринных желез. В 1932 г. аналогичный симптомокомплекс был описан американским нейрохирургом Кушингом, который возникновение заболевания поставил в связь с базофильной аденомой передней доли гипофиза.
Этиология . Причину заболевания часто выявить не удается. Болезнь связывают с черепно-мозговой или психической травмой, инфекционными болезнями, особенно нейроинфекциями (энцефалит, менингит, арахноэнцефалит), интоксикациями, опухолью гипофиза, беременностью, родами, гормональной перестройкой в период климакса и т. д. Считают, что в одних случаях перечисленные факторы могут явиться причиной заболевания, в других - лишь провоцировать его, а в третьих - сопутствовать процессу, не играя какой-либо роли в его возникновении (Е. А. Васюкова).
Патогенез . Патогенез заболевания связывают с нарушением регуляторных механизмов, которые контролируют функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Отмечено, что при болезни Иценко - Кушинга снижено тормозящее влияние дофаминовых медиаторов. Полагают, что при этом заболевании в ЦНС изменяется не только концентрация серотонина и дофамина, но и чувствительность к ним рецепторов. В результате первичной патологии лимбических структур головного мозга и нарушения медиаторного контроля секреции КРГ возникает избыточная секреция АКТГ. Гиперпродукция АКТГ усиливает в основном функцию пучковой и сетчатой зон коры надпочечников. При болезни Иценко - Кушинга снижается чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к кортикостероидам, в результате чего происходит одновременное повышение секреции как АКТГ, так и кортизола.
Увеличение продукции глюкокортикоидов вследствие усиления функции пучковой зоны коры надпочечников „ведет к артериальной гипертонии, остеопорозу, появлению широких полос растяжения кожи), ожирению, вплоть до развитии сахарного диабета (стероидного). Усиление функции сетчатой комы коры надпочечников приводит к гиперпродукции стероидов с андрогенными свойствами. Это проявляется нарушением фикции яичников, иногда гипертрихозом.
Патологическая анатомия . В передней доле гипофиза чаще всего находят базофильную аденому, гиперплазию базофильных клеток, реже - аденокарциному, эозинофильную или хромофобную аденому. Гистологически обнаруживают резко выраженную дегенерацию нервных клеток гипоталамуса с наибольшей выраженностью
поражения в супраоптическом, паравентрикулярном и туберальном ядрах с полным или почти полным отсутствием нейросекрета в задней доле гипофиза. В коре головного мозга, в подкорковых узлах и стволовой части мозга наблюдают циркуляторные
расстройства и дистрофические изменения в нейронах.
Наблюдается значительная атрофия половых желез. В сердечно-сосудистой системе отмечаются атеросклеротические изменения.
Патоморфологические изменения в печени представлены ее жировой инфильтрацией с поражением центральных участков долек.
При гистологическом исследовании кожи обнаруживают растяжение и гибель эластических и коллагеновых волокон, истончение эпидермиса. В последнем почти нет сосочков.
Классификация. Институт экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР рекомендует различать болезнь Иценко - Кушинга по форме и течению.
По форме болезнь Иценко - Кушинга может быть легкой, средней и тяжелой. При легкой форме симптомы заболевания выражены умеренно. Менструальный цикл иногда сохранен. Остеопороз может отсутствовать. Средняя степень тяжести характеризуется выраженностью всех симптомов заболевания без осложнений. К группе с тяжелой формой заболевания относят больных, у которых наряду с яркой картиной заболевания имеются осложнения, а именно: прогрессирующая мышечная_слабость, обусловленная атрофией мышц и гипокалиемией, гипертоническая почка, тяжелые психические расстройства и т. д.

В зависимости от течения болезнь Иценко - Кушинга может быть прогрессирующей или торпидной. При прогрессирующем течении симптомы заболевания и осложнения нарастают быстро (в течение нескольких месяцев).
Торпидное течение характеризуется постепенным развитием заболевания (в течение нескольких лет).
Клиника . Заболевание чаще развивается постепенно. Больные предъявляют жалобы на общую слабость, головную боль, боли в спине и конечностях, нарушение менструального цикла, понижение либидо и потенции, изменение внешности, цвета лица, рост волос по мужскому типу (у женщин), сонливость, апатию, плохую сообразительность. При осмотре отмечается избирательная локализация жира на лице (лицо лунообразное, багрово-красное), груди, животе, шее, над VII шейным позвонком («климактерический горбик») в сочетании с тонкими конечностями (рис. 14). Кожа обычно поражена/акне фурункулами, сухая, шелушащаяся, с багрово-мраморным рисунком. На коже живота, плеч, молочных желез, внутренней поверхности бедер и других частей тела - широкие дистрофические полосы растяжения красновато-фиолетового цвета, (стрии). Легко возникают внутрикожные кровоизлияния (рис. 15). У женщин нередко наблюдается оволосение до мужскому типу (гирсутизм) с выпадением волос на голове. На лице преобладает рост пушковых волос. У мужчин могут наблюдаться некоторое, уменьшение роста волос на лице и выпадение их на теле.

Костная система . Нередко возникают деформации и переломы костей, сопровождающиеся болями различной интенсивности и длительности. Костные изменения обычно не соответствуют выраженности болевой реакции. Иногда боли отсутствуют даже при множественных переломах. Такие изменения в костях - следствие остеопороза, который нередко является ведущим симптомом заболевания. В генезе остеопороза при болезни Иценко - Кушинга имеют также значение дефицит тирокальцитонина в результате гипофункции С-клеток щитовидной железы и избыточная продукция паратгормона околощитовидными железами, снижение болевой чувствительности при переломах пытаются объяснить эффектом избытка глюкокортикоидов. Болезнь Иценко - Кушинга в детском возрасте, помимо остеопороза, приводит также к задержке роста и дифференцировки скелета.
Сердечно-сосудистая система. Наблюдаются тахикардия, расширение границы сердца влево, систолический шум у верхушки и акцент II тона над аортой. Развитие артериальной гипертензии с нарушениями центральных механизмов регуляции сосудистого тонуса, повышением функций коры надпочечников (избыточная продукция глюкокортикоидов), вторичным альдостеронизмом, электролитными нарушениями (гипернатриемия, гипокалйемия) и хроническим пиелонефритом (Е. А. Васюкова и др.). Артериальная гипертония и нарушение метаболизма в сердечной мышце нередко приводят к развитию хронической недостаточности кровообращения. Очаговые изменения миокарда при болезни Иценко - Кушинга объясняют в основном избыточной продукцией кортикостероидов и в первую очередь глюкокортикоидов, а также наличием гипертонии большого круга кровообращения, приводящей к гипертрофии левого желудочка и относительной коронарной недостаточности. Дефицит калия, возникающий при избыточной продукции кортизола, а иногда и альдостерона в сочетании с повышенным содержанием кордизола, лежит в основе развития электролитно-стероидной кардиопатии с некрозом. На ЭКГ изменения такие же, как при соответствующих стадиях и фазах гипертонической болезни: левограмма, понижение зубца Г, удлинение интервала Q - Ту понижение сегмента 5 - Г и т. д.
Органы дыхания. Нередко возникают бронхиты, пневмонии, туберкулез, что связывают со снижением реактивности организма вследствие подавления кортиролом выработки органов дыхания способствует также и нарушение углеводного обмена.
Органы пищеварения. Могут наблюдаться изжога, боли в подложечной области, хронический гиперацидный гастрит. В ряде случаев обнаруживают гастродуоденальные язвы («стероидная язва»). Иногда возникает желудочное кровотечение. Отмечается нарушение антитоксической, синтетической, галактозофиксирующей, холестеринэстерифицирующей функций печени.
Почки и мочевы водящие пути. Понижается клубочковая. фильтрация и уменьшается скорость почечного кровотока Вследствие избыточной продукции глюкокортикоидов происходят угнетение иммунобиологических процессов, снижение сопротивляемости организма инфекции. В результате этого создаются благоприятные условия для развития инфекции мочевыделительной системы. Последние вызывают декальцинацию скелета и снижение экскреции лимонной кислоты в результате этого возникают гиперкальциурия и мочевые камни (уролитиаз). Нарушения мочевыми камнями оттока мочи и лимфы от почек, а также внутри-почечного кровообращения создают благоприятные условия для внедрения и размножения бактерий в почках. Нередко развиваются пиелонефрит, характеризующийся хроническим, латентным течением, и мочекаменная болезнь. Несмотря на адекватную терапию, полной нормализации функционального состояния почек и ремиссии пиелонефрита обычно не наступает. При длительной артериальной гипертонии развивается нефросклероз который в далеко зашедших случаях осложняется почечной недостаточностью вплоть до развитая уремии В свою очередь поражения почек усугубляют артериальную гипертонию, о чем свидетельствуют повышение выделения ренина и прямая корреляционная связь между уровнем ренина в плазме и величиной артериального давления (А. М. Мкртумян).
Нервно-мышечная система и психика . Неврологические нарушения могут быть представлены в виде амиотрофического, болевого, пирамидного, стволово-мозжечкового и сочетанного синдромов (Л. С. Соскин). Наиболее постоянными при этом заболевании являются амиотрофический и болевой синдромы. Они возникают вследствие интоксикации избыточным количеством кортикостероидов и могут подвергаться обратному развитию вплоть до полного исчезновения при адекватной терапии заболевания. Считают, главной причиной болевого синдрома является сдавление спинно-мозговых корешков, вследствие как остеопороза с деформацией межпозвоночных отверстий, так и отека самих корешков в результате интоксикации избытком кортикостероидов.
Пирамидный и стволово-мозжечковый синдромы встречаются реже и возникают при большей длительности заболевания (4- 10 лет). Развитие этих синдромов связывают с изменениями в мозге вследствие артериальной гипертонии и внутричерепной гипертензии. Последние развиваются вторично на фоне гиперкортицизма. Пирамидный и стволово-мозжечковый синдромы необратимы. При пирамидном синдроме на одной и той же стороне тела может наблюдаться сухожильная гиперрефлексия в сочетании с центральным парезом VII и XII пар черепных нервов или сочетание сухожильной гиперрефлексии на одной стороне тела с центральным парезом VII и XII пар черепных нервов на другой стороне.
Стволово-мозжечковый синдром характеризуется нистагмом, небольшой атаксией и дискоординацией, двусторонней слабостью VI пары черепных нервов, двусторонними патологическими рефлексами.
В развитии психических нарушений А. К. Добржанская выделяет неврастенический синдром, характерный для продромального периода, астеноадинамический - основной синдром на всем протяжении заболевания, депрессивный, эпилептиформный и ипохондрически-сенестопатический синдромы, которые могут иметь место в любом периоде заболевания. У больных снижаются память, сообразительность, интеллект, развиваются вялость, медлительность. Уменьшается величина эмоциональных колебаний в ответ на внешние раздражители, появляются упорные суицидальные мысли. При неблагоприятном течении заболевания возникает интеллектуально-мнестический синдром (выраженная медлительность, трудность ориентации в новых условиях, заторможенность или эйфория, разболтанность, снижение критики своего состояния). Психические расстройства в основном связывают с нарушением корково-подкорковых соотношений, избыточным содержанием АКТГ, глюкокортикоидов и серотонина.
Эндокринная система. Функция щитовидной железы клинически обычно не нарушена. Однако нередко поглощение радиоактивного йода щитовидной железой, СБЙ крови, а также основной обмен ниже нормы или на нижней границе нормы (М. Т. Ионеску). Половая функция понижена вплоть до импотенции у мужчин. У женщин снижается либидо, нарушается менструальный цикл, иногда наступает аменорея. Наблюдается атрофия матки, яичников, молочных желез. Нарушения функции половых желез обусловлены снижением секреции гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего - ФСГ и лютеинизирующего - ЛГ) (В. Ф. Шахновская, А. С. Аметов). При болезни Иценко - Кушинга в детском возрасте наблюдаются остановка роста и задержка полового развития, что связано с понижением секреции гормона роста (СТГ) и гонадотропных гормонов. Частота симптомов при болезни Иценко - Кушинга представлена в табл. 6.

Таблица 6. Частота симптомов (в процентах) при болезни Иценко - Кушинга (Е. И. Марова и др.)

Лабораторные данные. В крови нередко отмечаются гипергемоглобинемия, эритроцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, эозинопения и лимфоцитопения. В активной стадии болезни наблюдаются повышение концентрации фибриногена, снижение фибринолитической активности крови с одновременной гипергепаринемией, что является одной из причин развития геморрагических осложнений (И. В. Писарская). Нередки гиперхолестеринемия, гипоальбуминемия, гиперглобулинемия, гипернатриемия, гиперхлоремия, гипокалиемия. Отмечается гипофосфатемия, снижена активность щелочной фосфатазы - один из факторов развития остеопороза. Часто регистрируются пониженная толерантность к углеводам, гипергликемия, глюкозурия (стероидный сахарный диабет). Нередко в плазме крови повышено содержание АКТГ, кортизола, суммарных 17-ОКС, свободных и связанных с белком П-ОКС, ренина. В моче появляются белок, эритроциты, гиалиновые и зернистые цилиндры. Повышается выделение с мочой 17-ОКС, 17-КС, кортизола. При хроматографии 17-ОКС, выделившихся с мочой, обнаруживается преобладание тетрагидрокортизола над тетрагидрокортизоном. В активной стадии болезни Иценко - Кушинга суточный ритм АКТГ и кортикостероидов (кортизол, 17-ОКС) извращен. Уровень АКТГ и кортикостероидов повышается в плазме крови к вечеру, максимальный подъем его наблюдается ночью и минимальный - в утренние часы. Выделение 17-ОКС с мочой в ночное время преобладает над их выделением в утренние часы.

Рентгенодиагностика . На краниограмме отмечается ортесшороз костей черепа. Размеры турецкого седла обычно не изменены, в области его спинки остеопороз (рис. 16). Характерен выраженный остеопороз. тел позвонков («рыбьи» позвонки) (рис 17).
При рентгенологическом исследовании надпочечников с помощью пневмосупраренографии (методика пневмоперинефроса с
введением кислорода в околопочечное пространство или ретроперитонеума с введением кислорода в пресакральную область) на
томограмме выявляется гиперплазия обоих надпочечников, имеющих часто негомогенное строение.
Надпочечники считают увеличенными, если площадь правого равна 7,8 см 2 , а левого - 8,7 см 2 (рис. 18, 19). Более информативными методами диагностики патологии надпочечников являются их радиоизотопная визуализация с 19-йодхолестерином, меченным 1311 (рис. 20), и эхография.
Диагностические пробы . Для дифференциальной диагностики болезни Иценко - Кушинга и синдрома Кушинга можно использовать пробы с метопироном и дексаметазоном (большая проба Лиддла).
Метапирон назначают внутрь по 750 мг каждые 6 ч в течение 2 сут. Накануне приема Метопирона и в течение вторых суток собирают мочу для определения содержания 17-ОКС. Принцип пробы состоит в том, что метопирон избирательно блокирует фермент 11 -Р-гидроксилазу в коре надпочечников в результате чего нарушается биосинтез кортизола, альдостерона, кортикостерона. Снижение в крови уровня кортизола приводит к повышению секреции АКТГ (по принципу обратной связи последний стимулирует выработку надпочечниками 17-окси-П-дез-оксикортикостерона, который не тормозит секрецию АКТГ гипофизом, но выделяется с мочой в виде 17-ОКС.

рис. 17. Болезнь Иценко-Кушинга. рентгенограмма грудного отдела позвоночника: выраженные явления остеопороза, компрессионные переломы тел позвонков, «рыбьи» позвонки.

При болезни Иценко - Кушинга вследствие активности гипоталамо-гипофизарной системы после приема метопирона экскреция 17-ОКС с мочой повышается в 2-3 раза, что связано со стимуляцией АКТГ функции коры надпочечников. При синдроме Кушинга, обусловленном опухолью коры надпочечников, усиления экскреции 17-ОКС на введение метопирона не происходит.
Проба с дексаметазоном основана на подавлении продукции эндогенного АКТГ по принципу обратной связи. При болезни Иценко - Кушинга пероральное введение дексаметазона (большая проба Лиддла: по 2 мг каждые 6 ч в течение 2 сут) сопровождается снижением экскреции 17-ОКС с мочой более чем на 50%, а при синдроме Кушинга экскреция 17-ОКС с мочой не изменяется.
Диагноз и дифференциальный диагноз . Диагноз болезни Иценко - Кушинга ставят преимущественно на основании данных осмотра (избирательная локализация жира в сочетании с относительно тонкими конечностями и атрофичными ягодицами, багрово-красное лунообразное лицо, гирсутизм, мраморный оттек кожи на руках и ногах, широкие красновато-фиолетовые стрии, локализующиеся в основном на коже живота, плеч, молочных желез, внутренней поверхности бедер), высоких показателей как систолического, так и диастолического артериального давления. Используют дополнительные методы исследования, включающие в первую

Рис. 20. Визуализация надпочечников с помощью 19-йодхолестерина, меченного 1311 (исследование на гамма-камере) (по А. X. Мирход-жаеву).
а - сцинтифото нормальных надпочечников: хорошо видны надпочечники и печень, даны контуры почек; б - сцинтифото при болезни Иценко- Кушинга: видны увеличенные надпочечники, изображение печени отсутствует;

Рис. 20.
в - сцинтифото после двусторонней адреналэктомии: хорошо видна печень; г - сцинтифото при синдроме Кушинга: четко виден только правый надпочечник.
очередь рентгенодиагностику (выраженный остеопороз костей черепа и особенно спинки турецкого седла, тел позвонков, преимущественно пояснично-грудного отдела, гиперплазия обоих надпочечников).
Болезнь Иценко - Кушинга дифференцируют от синдрома Кушинга, обусловленного либо гормонально активной опухолью коры надпочечника (глюкостерома), либо эктопированным АКТГ - синдромом, который может развиться у больных с различными злокачественными новообразованиями вследствие продукции опухолевыми клетками биологически активного АКТГ и АКТГ-подобных веществ (бронхогенный рак, рак легких, вилочковой железы, желудка, пищевода, средостения, желчного пузыря, печени, щитовидной железы, поджелудочной железы, мозгового вещества надпочечников, матки, яичников и др.). Болезнь Иценко-Кушинга следует отличать от гипоталамического синдрома пубертатного периода, а также от ожирения, протекающего с артериальной гипертонией, нарушением углеводного обмена и у женщин - с нарушением менструального цикла. В ряде случаев болезнь Иценко- Кушинга дифференцируют (синдрома Кушинга, обусловленного) приемом глюкокортикоидов.
В отличие от болезни Иценко - Кушинга при глюкостероме на рентгенограмме отмечается односторонняя опухоль надпочечника с одновременной гипоплазией другого надпочечника. Течение глюкостеромы более быстрое, остеопороз выражен меньше, а гирсутизм - сильнее. Пробы с дексаметазоном и метопироном отрицательные.
При дифференциальной диагностике болезни Иценко - Кушинга и эктопированного АКТГ-синдрома следует учитывать, что последний чаще развивается у мужчин, характеризуется злокачественным течением, более высоким базальным уровнем АКТГ в плазме крови [обычно выше 200 нг/л (200 пкг/мл)] и кортикостероидов в плазме крови и моче и, как правило, отрицательной пробой к дексаметазоном.
Гипоталамический синдром пубертатного периода в отличие от болезни Иценко - Кушинга формируется у подростков чаще с предшествующим ожирением. Для него характерны доброкачественное течение, ускорение физического и полового развития, нередко развитие у юношей двусторонней гинекомастии, отсутствие изменений структуры костей при наличии на коже множественных узких полос розово-красного цвета (стрии), лабильность артериального давления и углеводного обмена, как правило, неизмененные размеры надпочечников, увеличение яичников и изменение их формы (рис. 21); положительная реакция на дексаметазон при проведении с ним малой пробы Лидцла (снижение экскреции 17-ОКС с мочой ниже 3 мг/сут после назначения дексаметазона по 0,5 мг каждые 6 ч в течение 2 сут). При гипоталамическом синдроме пубертатного периода нередко определяются обызвествления твердой оболочки головного мозга и гиперостозы костей свода черепа.

Рис. 21. Гипоталамический синдром пубертатного периода. На коже живота видны множественные узкие стрии.

В ряде случаев возникает необходимость проводить дифференциальную диагностику болезни Иценко - Кушинга и ожирения в сочетании с повышенным артериальным давлением, нарушением менструального цикла и умеренным гипертрихозом. Болезнь Иценко - Кушинга в таких случаях позволяют исключить нормальная окраска кожи, отсутствие избирательного отложения жира в области лица и туловища, а также нормальные показатели гормонального фона.
Прогноз . Прогноз заболевания сомнительный, без лечения неблагоприятный. Выраженные формы болезни Иценко - Кушинга заканчиваются летально вследствие наличия осложнений (рожа, сепсис, флегмона, пневмония, кровоизлияние в мозг, почечная недостаточность и т. д.). Трудоспособность снижена. Больным противопоказана работа с физическим напряжением. При лёгкой форме заболевания устанавливают инвалидность III группы, при средней тяжести с медленным прогрессированием - III группы, а при быстром течении болезни - II группы. Заболевание средней тяжести позволяет выполнять работу, требующую лишь незначительного физического и нервно-психического напряжения. Тяжелая форма заболевания приводит к инвалидности II группы, а осложнения (кровоизлияния, выраженная сердечно-сосудистая недостаточность, остео-пороз, переломы позвоночника) - к инвалидности I группы.
Лечение . Лечение болезни Иценко - Кушинга предусматривает нормализацию гипоталамических сдвигов, секреции АКТГ кортикостероидов и нарушенного обмена веществ. Методами лечения являются: дистанционное облучение гипоталамо-гипофизарной области (рентгено-, у-у протонотерапия;, хирургический и медикаментозный.
Институт экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР (ИЭЭиХГ АМН СССР) рекомендует проводить облучение гипоталамо-гипофизарной области при заболевании средней тяжести, а также после адреналэктомии. Согласно рекомендациям ИЭЭиХГ АМН СССР, рентгенотерапию целесообразнее назначать больным со средней тяжестью заболевания при отсутствии условий для проведения -у-терапии.
Рентгенотерапию проводят по дробно-интенсивной методике возрастающими дозами 25-35-50-75 рад с интервалами в 1 - 2 дня, а затем по 90 рад ежедневно. Гипоталамо-гипофизарную область облучают поочередно с четырех полей (два височных, лобное и теменное). Курсовая суммарная доза составляет 2500- 3000 рад. Для достижения стойкой ремиссии через 8-10 мес назначают повторный курс рентгенотерапии в прежней дозе. По сравнению с рентгенотерапией у-терапия и протонотерапия более эффективны. Гамма- и протонотерапию обычно назначают больным со средней тяжестью заболевания, а также при ясной клинической картине болезни Иценко - Кушинга и рентгенологически выявленной опухоли гипофиза. Курсовая доза у -терапии составляет 4500-5000 рад. Протонотерапию (стереотаксическое облучение гипофиза узким протонным пучком) проводят одномоментно в дозе 4000-9000 рад.
В ряде случаев в качестве лучевой терапии можно использовать имплантацию в область аденогипофиза стереотаксическим способом 90Y или 198Аи. Для профилактики облысения, токсического влияния лучевой терапии на ЦНС назначают анаболические стероиды, витамины С и группы В, стимуляторы лейкопоэза.
Клиническая ремиссия после лучевой терапии наступает обычно через 6-8 мес. Это проявляется в нормализации массы тела, уменьшении трофических изменений кожи, нормализации менструального цикла, снижении артериального давления и гипергликемии, нормализации костной ткани. Однако, несмотря на полную клиническую ремиссию, экскреция с мочой 17-ОКС у большинства больных остается повышенной.
В ранних стадиях болезни Иценко - Кушинга вместо облучения гипоталамо-гипофизарной области может быть использована медикаментозная терапия, направленная на блокаду функции гипофиза. С этой целью назначают парлодел, (5-7,5 мг/сут), (перитол, дезерил; 25 мг/сут) или резерпин (2 мг/сут). Из препаратов данной группы наиболее эффективным является парлодел. Этот препарат, стимулируя дофаминные структуры в ЦНС7 повышает чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к кортикостероидам, в связи с чем снижается секреция АКТГ и кортизола, нормализуется их суточный ритм и повышается чувствительность к малым дозам дексаметазона. Парлодел назначают внутрь по 5-7,5 мг в сутки с последующим понижением дозы до 1 мг. Лечение проводят длительно (до 8 мес). Другие препараты, блокирующие секрецию АКТГ: резерпин и антагонисты серотонина, снижающие секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона (ципрогептадин), используют обычно лишь в комплексной медикаментозной терапии. При отсутствии стойкого клинического эффекта лечение парлоделом проводят в сочетании с препаратами, блокирующими функцию коры надпочечников (хлоди-ган, метопирон, аминоглютетимид, трилостан). Парлодел назначают по 5-7,5 мг/сут, а хлодитан - по 6 г/сут (на курс лечения 120 г) в течение 3-6 мес (Е. А. Васюкова).
Хлодитан избирательно поражает кору надпочечников, вызывая атрофию и дегенерацию клеток пучковой и сетчатой зон, тормозит секрецию глюкокортикоидов и андрогенов, а также угнетает ответную реакцию надпочечников на АКТГ. Препарат назначают внутрь обычно в начальной дозе 3-4 г в сутки. В зависимости от переносимости дозу хлодитана повышают до 6-10 г. Курсовая доза обычно составляет 180-200 г. Лечение проводят под контролем содержания АКТГ и кортикостероидов в плазме крови и суммарных 17-ОКС в моче. Для достижения одновременного воздействия на гипоталамо-гипофизарную систему и кору надпочечников лечение хлодитаном сочетают с рентгенотерапией на гипоталамо-гипофизарную область (Е. А. Васюкова).
При болезни Иценко - Кушинга средней тяжести применяют также комбинированное лечение: односторонняя адреналэктомия в сочетании с последующим облучением гипоталамо-гипофизарной области (телегамматерапия, протонотерапия и др.) и приемом хлодитана. Такой же тактики лечения придерживаются и при тяжелой форме заболевания. В порядке предоперационной подготовки таким больным назначают блока торы функции коры надпочечников, что улучшает течение послеоперационного периода. При очень тяжелой форме заболевания производят двустороннюю тотальную адреналэктомию в сочетании с аутотрансплантацией участков коры надпочечника в подкожную клетчатку, что позволяет снизить заместительную дозу кортикостероидов и повысить толерантность к дефициту их в организме. Двусторонняя тотальная адреналэктомия производится в два этапа с промежутком в 3-4 нед и последующим систематическим применением поддерживающих доз глюкокортикоидов (кортизон - по 25- 50 мг/сут, преднизолон - по 5-10 мг/сут и т. д.). При развитии опухоли гипофиза, повреждающей зрительные пути, показана гипофизэктомия, электрокоагуляция или перерезка ножки гипофиза. Во избежание развития после двусторонней адреналэктомии синдрома Нельсона (хроническая надпочечниковая недостаточность, резкая пигментация кожных покровов, опухоль гипофиза) необходима постоянная адекватная заместительная терапия кортикостероидами в комбинации с блокаторами секреции АКТГ.
При явлениях вторичного альдостеронизма (резчайшая мышечная слабость, судороги, электролитные нарушения, артериальная гипертония и т. д.) назначают спиронолактон (верошпирон, альдактон), нормализующий обмен электролитов. При остеопорозе применяют калыдитрин. Его вводят внутримышечно или подкожно по 2-3 ЕД, а иногда (при тяжелых поражениях костей) по 5 ЕД 1 раз в день ежедневно в течение 1 мес с однодневным перерывом через каждые 6 дней [для подавления возможной выработки антител на введенный белковый препарат (антиген)] или через день в течение 2-3 мес. Перед началом лечения кальцитрином проводят кожную пробу (внутрикожно вводят 1 ЕД кальцитрина в ОД мл растворителя), а также определяют содержание кальция в крови. В случае выраженной кожной реакции на кальцитрин (припухлость, интенсивная эритема) лечение им не показано.
При остеопорозе можно применять анаболические стероиды: метандростенолон по 5-10 мг в сутки, метиландростендиол по 25-50 мг в сутки сублингвально, феноболин (нероболил) по 25 мг внутримышечно 1 раз в неделю и т. д. При наличии у женщин аменореи проводят циклическую терапию половыми гормонами. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы лечат по принципу терапии хронической сердечно-сосудистой недостаточности: назначают диету с ограничением жиров, углеводов, натрия и жидкости.

Гипотиреоз (микседема) - клинический синдром, обусловленный недостаточным обеспечением органов и тканей гормонами щитовидной железы.

Этиология . Причина первичного гипотиреоза - непосредственное повреждение щитовидной железы: врожденные аномалии, хронические инфекции, повреждения щитовидной железы аутоиммунной природы, после введения радиоактивного йода, операции на щитовидной железе, недостаток йода в окружающей среде.

При вторичном гипотиреозе играют роль инфекционные, опухолевые или травматические поражения гипофизарной системы; третичный гипотиреоз развивается при поражении гипоталамуса вследствие нарушения синтеза и секреции тиролиберина. Передозировка мерказолила может привести к функциональной форме первичного гипотиреоза. Периферическая форма заболевания обусловлена либо нарушениями периферического метаболизма тиреоидных гормонов, либо снижением чувствительности органов и тканей к тиреоидным гормонам.

Патогенез . Снижение секреции тиреоидных гормонов, приводящее к замедлению всех процессов обмена веществ.

Симптомы . Первичный гипотиреоз наблюдается чаще у женщин. Характерны зябкость, сонливость, вялость, снижение памяти, замедление речи, движений, быстрая утомляемость, снижение работоспособности, артралгии, отечность лица и конечностей, имеющая своеобразный характер (при надавливании пальцем в области передней поверхности голени ямки не остается). Кожные покровы сухие, бледные, с желтоватым оттенком. Язык утолщен, по краям - вдавления от зубов.

Охриплость голоса. Ломкость и выпадение волос на голове, латеральной трети бровей, лобке. Снижение температуры тела, запор. Брадикардия, глухость тонов сердца, реже нормальная частота сердечных сокращений, редко тахикардия. Склонность к гипотензии, у 10-20% больных - артериальная гипертензия, которая, как правило, снижается или исчезает на фоне терапии тиреоидными препаратами. Изменение ЭКГ: низкий вольтаж зубцов, изменения конечной части желудочкового комплекса.

Первичный гипотиреоз аутоиммунного генеза может сочетаться с первичной недостаточностью других периферических эндокринных желез: надпочечников (синдром Шмидта), околощитовидных, поджелудочной. Нередко развивается гипохромная железодефицитная анемия. У некоторых больных можно наблюдать сочетание первичного гипотиреоза, лактореи и аменореи.

Вторичный гипотиреоз обычно сочетается со снижением или выпадением нескольких или всех функций гипофиза (пангипопитуитаризм).

Выраженность симптоматики и быстрота развития заболевания зависят от степени тиреоидной недостаточности и индивидуальных особенностей больного. Характерно снижение поглощения йода щитовидной железой, уровней белково-связанного йода, тироксина, трийодтиронина.

Диагноз . При первичном гипотиреозе - повышение уровня тиреотропного гормона в крови, при вторичном его уровень в норме или снижен; гиперхолестеринемия, высокий уровень липопротеинов. Большое диагностическое значение, особенно при скрытых формах первичного гипотиреоза, имеет проба с тиролиберином - реакция тиреотропного гормона на тиролиберин значительно превышает нормальную.

При вторичном гипотиреозе гипофизарного генеза реакции тиреотропного гормона на тиролиберин не наблюдается. При первичном гипотиреозе часто повышен базальный и стимулированный тиролиберином уровень пролактина. При рефлексометрии выявляется увеличение продолжительности ахиллова рефлекса.

Лечение . Заместительная терапия левотироксином (L-тироксином), комбинированные препараты ТЗ и Т4 - тиреотом, тиреокомб - используются редко, главным образом при недостаточной эффективности L-тироксина. У пожилых пациентов и при тяжелой сопутствующей патологии лечение L-тироксином начинают с 6,25-12,5 мг и постепенно, в течение 2-3 мес (при сердечной патологии - в течение 4-6 мес), повышают дозу до постоянной поддерживающей.

У молодых пациентов лечение начинают с больших доз препарата и повышают их до постоянной поддерживающей дозы в течение 1 мес. Постоянная поддерживающая доза - 1,6 мкг на 1 кг массы тела (75-100 мкг для женщин, 100-150 мкг для мужчин); при значительном ожирении расчет делают на 1 кг идеального веса.

При тахикардии или артериальной гипертензии левотироксин применяют совместно с бета-адреноблокаторами (анаприлин по 40 мг в сутки). При сочетании гипотиреоза и гипокортицизма (синдроме Шмидта) показана заместительная терапия кортикостероидами, предшествующая тиреоидной.

Для цитирования: Древаль А.В. Синдром Иценко – Кушинга (лекция) // РМЖ. Медицинское обозрение. 2016. №1. С. 2-5

Лекция посвящена внегипофизарным болезням, вызывающим гиперсекрецию глюкокортикоидов надпочечниками

Для цитирования. Древаль А.В. Синдром Иценко – Кушинга (лекция) // РМЖ. 2016. No 1. С. 2–5.

Клинический синдром, который развивается вследствие повышенного содержания глюкокортикоидов в крови, называют синдромом Иценко – Кушинга.

Эндогенный синдром Иценко – Кушинга развивается при аденоме или карциноме коры надпочечников, а также на фоне гиперпродукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза или АКТГ-секретирующей опухолью, локализованной вне гипофиза (эктопический АКТГ-синдром), и очень редко при эктопической секреции опухолью кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ).

Ятрогенный (экзогенный) синдром Иценко – Кушинга - частое осложнение терапии глюкокортикоидами, когда их используют как противовоспалительные или иммуносупрессивные средства.

Перечень патологических состояний, при которых продукция глюкокортикоидов повышена, представлен в таблице 1. Следует заметить, что кроме указанных в таблице болезней описан и ряд очень редких генетически детерминированных заболеваний, при которых развивается синдром Иценко – Кушинга.

В данной лекции рассмотрим внегипофизарные болезни, вызывающие гиперсекрецию глюкокортикоидов надпочечниками.

Доброкачественная адренокортикальная аденома

Доброкачественная адренокортикальная аденома обычно инкапсулирована, ее размер – менее 4 см в диаметре. Чаще всего она секретирует только глюкокортикоиды.

Лечение хирургическое - односторонняя адренал-эктомия, которую обычно выполняют лапароскопически. В послеоперационном периоде может развиваться надпочечниковая недостаточность. Это следствие атрофии неудаленного надпочечника из-за подавленной секреции АКТГ на фоне гиперпродукции кортизола аденомой. Длительность заместительной терапии глюкокортикоидами может составлять 2 года.

Прогноз после операции благоприятный, вероятность рецидива низкая.

Адренокортикальная карцинома

Адренокортикальная карцинома обычно более 6 см в диаметре, хотя бывают опухоли и меньшего размера. Нередко на момент выявления обнаруживают локальную инвазию опухоли, возможны метастазы. Чаще всего злокачественная опухоль продуцирует несколько гормонов. Наиболее типичная комбинация - кортизол и андрогены (предшественники), реже – минералокортикоиды или эстрогены.

Лечение карциномы надпочечников необходимо проводить в специализированных центрах, где есть хирурги, онкологи и эндокринологи, имеющие достаточный опыт лечения такого рода больных.

Главным методом лечения служит хирургическое удаление опухоли. После операции может понадобиться заместительная терапия. В случае неполного удаления опухоли и/или метастазов назначают препараты, подавляющие секрецию глюкокортикоидов (метирапон, кетоконазол и др.).

Прогноз неблагоприятный. Несмотря на оперативное лечение, 5-летняя выживаемость составляет 22%, а медиана выживаемости - 14 мес. Если больной получает лечение в специализированных центрах, показатели выживаемости оказываются лучше вследствие комплексного лечения, назначаемого онкологами и эндокринологами.

Синдром Иценко – Кушинга, вызванный эктопическим синтезом АКТГ (эктопический АКТГ-синдром)

Эктопический АКТГ-синдром вызывается в 50% случаев злокачественной мелкоклеточной опухолью легкого. Этот синдром может быть и проявлением нейроэндокринных опухолей, которые локализованы в тимусе (15%), поджелудочной железе (10%) или бронхе (10%). Эктопическая продукция КРГ встречается крайне редко.

Отличительные особенности эктопического АКТГ-синдрома:

Очень высокий уровень кортизола.

Доминируют клинические проявления артериальной гипертензии, гипокалиемии и метаболического алкалоза, что обусловлено стимуляцией минералокортикоидных рецепторов высоким уровнем кортизола.

Нет абдоминального ожирения, если злокачественная опухоль быстро прогрессирует, вызывая кахексию.

Наблюдаются другие симптомы гиперкортизолизма, в частности нарушение толерантности к глюкозе, склонность к инфекциям, тонкая кожа, плохое заживление ран, психические нарушения и др.

Возможна выраженная гиперпигментация вследствие совместной с АКТГ гиперпродукции проопиомеланокортина, обладающего биологической активностью меланоцит-стимулирующего гормона.

Уровень АКТГ может быть очень высоким (обычно более 100 пг/мл).

В 90% случаев в большом дексаметазоновом тесте (2 мг 4 р./сут) содержание кортизола не снижается более чем на 50% от базального уровня, т. к. в опухоли нарушен механизм саморегуляции секреции АКТГ.

В случае нейроэндокринной опухоли клиническая картина и результаты диагностических тестов могут быть неотличимы от таковых при болезни Иценко – Кушинга (гиперпродукции АКТГ гипофизом), что требует для дифференциальной диагностики проведения селективного забора крови на АКТГ, оттекающей от гипофиза.

У некоторых больных, несмотря на выраженную клиническую картину гиперкортизолизма, опухоль может быть очень небольших размеров (несколько миллиметров в диаметре), что делает невозможной ее локализацию. В этом случае назначают консервативное лечение гиперкортизолизма, а при очень выраженной клинической картине проводят двустороннюю адренал-эктомию. После устранения симптомов гиперкортизолизма у больного регулярно исследуют потенциально наиболее вероятные зоны локализации опухоли до тех пор, пока она не станет очевидной - тогда ее удаляют.

Лечение заключается в удалении АКТГ-продуцирующей опухоли, где это возможно. В противном случае назначаются препараты, блокирующие продукцию глюкокортикоидов (кетоконазол, например). Если удалить опухоль по тем или иным причинам невозможно, а общее тяжелое состояние больного определяется только гиперкортизолизмом, который трудно контролируется, удаляют надпочечники.

АКТГ-независимая двусторонняя макронодулярная гиперплазия надпочечников

Это редкий эктопический синдром Иценко – Кушинга, который чаще бывает спорадическим, реже – семейным. Наиболее частая причина - эктопический синтез в надпочечниках рецепторов гастроинтестинального полипептида. Секреция этого полипептида клетками желудочно-кишечного тракта повышается после приема пищи, что стимулирует секрецию глюкокортикоидов в надпочечниках, т. е. развивается связанный с приемом пищи гиперкортизолизм. Могут эктопически синтезироваться в надпочечниках и другие рецепторы - к лютеинизирующему гормону или β-адренергические.

Комплекс Карнея

Диагноз «комплекс Карнея» (генетически детерминированная болезнь, аутосомно-доминантная) устанавливают в том случае, когда обнаруживают не менее 2 из нижеперечисленных клинических признаков:

– участки пигментации кожи;

– миксомы сердца, кожи или мукозные;

– эндокринные опухоли:

– чаще всего первичная пигментная узловая гиперплазия надпочечников (может быть как микро-, так и макроузловая), сопровождаемая гиперпродукцией глюкокортикоидов (синдром Иценко – Кушинга);

– СТГ/пролактин-секретирующая опухоль гипофиза, а также гиперплазия соматотрофов/пролактотрофов;

– аденома щитовидной железы;

– кисты яичника;

– псаммоматозная меланотическая шваннома.

Синдром Мак-Кьюна – Олбрайта

Редкая болезнь (частота от 1:100 000 до 1:1000000), генетически обусловленная, но не наследственная, т. к. возникает вследствие постзиготной соматической мутации, что проявляется мозаицизмом. Возможна генетическая диагностика мутации, выявляемой в пораженных тканях или клетках крови.

Диагноз устанавливают, если присутствуют 2 из 3нижеперечисленных признаков.

Фиброзная остеодисплазия:

– появление кист в костях нижних и верхних конечностей, таза, грудной клетки, с чем связаны самопроизвольные переломы с вовлечением нервных стволов и появлением на месте перелома очагов гипертрофии костей;

– чаще всего страдают бедренная кость и кости таза, и эту особенность можно использовать для скрининговой диагностики болезни;

– кости искривляются;

– остеосаркома возникает редко;

– поражение костей проявляется обычно до 10-летнего возраста.

Пигментация отдельных участков кожи:

– появляются бурые пятна на задней поверхности шеи, спине, в области поясницы и бедер величиной от маленькой родинки до больших пятен;

– контуры пигментации неровные, не пересекают средней линии тела;

– локализованы обычно на стороне поражения костей;

– степень пигментации часто соответствует величине поражения скелета.

Эндокринопатии:

– синдром Иценко – Кушинга (гиперплазия надпочечников или аденома);

– преждевременное половое созревание;

– узлы в щитовидной железе;

– СТГ-секретирующая опухоль гипофиза и пролактинома;

– гипофосфатемические переломы.

Кроме указанных выше диагностически значимых поражений, также возможны:

– кардиомегалия, тахиаритмия, внезапная кардиальная смерть;

– гастроинтестинальные полипы;

– поражение гепатобилиарной системы;

– панкреатит;

– гиперплазия селезенки;

– микроцефалия, задержка психического развития.

Субклинический синдром Иценко – Кушинга

Дать определение субклинического синдрома Иценко – Кушинга несложно: патологическое состояние, при котором, несмотря на повышенную секрецию кортизола, нет характерного (специфического) симптомокомплекса (стрии, центрипетальное ожирение, лунообразное лицо, плетора и др.). Однако это определение не годится для реальной практической работы клинициста-эндокринолога, т. к. оно неконструктивно, т. е. нет явных указаний, в каких клинических ситуациях следует использовать это понятие как диагноз. В связи с этим уточним определение. Сначала ответим на вопрос, который возникает в первую очередь: какие диагностические тесты и алгоритмы следует использовать для диагностики субклинического гиперкортицизма? Ответ: те же, что и для диагностики манифестного гиперкортицизма! При этом эти тесты обычно разбиваются на 2группы: скрининговые (предварительные) и верифицирующие (позволяющие с более высокой надежностью установить диагноз гиперкортизолизма, чем скрининговые).

К скрининговым (стартовым) диагностическим тестам чаще всего относят следующие:

– исследование кортизола в суточной моче (проводится двукратно для верификации гиперкортизолизма, если не сочетается с другим тестом);

– кортизол слюны в полночь (проводится двукратно, если не сочетается с другим тестом);

– малая расширенная 48-часовая проба с дексаметазоном (0,5 мг/6 ч в течение 2 сут, проводится однократно).

Ключевым моментом в диагностике субклинического гиперкортизолизма является существенное ограничение группы обследования только больными, у которых выявлена инциденталома надпочечников. То есть поводом для обследования с целью выявления субклинического гиперкортизолизма может быть только выявленная у больного опухоль надпочечника, причем абсолютно случайно, а не в связи с симптомами гиперкортизолизма. Следовательно, в клинической практике диагноз «субклинический гиперкортизолизм» может быть установлен только у больного с инциденталомой. В результате спектр больных с субклиническим синдромом Иценко – Кушинга сужается до АКТГ-независимых случаев, а фактически ограничивается только аденомой надпочеников. Этот подход позволяет существенно повысить выявляемость субклинического гиперкортицизма, что сохраняет финансовые ресурсы здравоохранения или больного. Однако вместе с тем из поля зрения клиницистов выпадают пациенты с субклиническим течением болезни Иценко – Кушинга, например.

Если у больного с инциденталомой в скрининговых тестах есть признаки эндогенного гиперкортизолизма (например, в моче уровень кортизола повышен, и в ночном (1 мг) дексаметазоновом тесте нет подавления секреции кортизола), вероятность наличия гормонально активной опухоли надпочечника оказывается очень высокой. В связи с этим ряд исследователей считают достаточным сочетания инциденталомы со скрининговыми тестами, подтверждающими эндогенный гиперкортизолизм, чтобы поставить больному диагноз «субклинический синдром Иценко – Кушинга». Более того, такое обследование они могут считать достаточным, чтобы направить больного на хирургическое удаление опухоли надпочечника. В других случаях больного могут наблюдать до тех пор, пока не разовьется манифестный гиперкортизолизм, чтобы назначить хирургическое удаление опухоли надпочечника.

Другие исследователи указанный комплекс результатов обследования (инциденталома + скрининговые тесты) полагают недостаточным, чтобы быть абсолютно уверенным в диагнозе «субклинический синдром Иценко – Кушинга», и тогда больному назначают более надежные с точки зрения клинициста-исследователя верифицирующие тесты диагностики гиперкортизолизма.

В этом случае диагноз субклинического гиперкортизолизма сохраняется до тех пор, пока не будут получены результаты верифицирующих тестов. Если и с их помощью диагноз эндогенного гиперкортизолизма подтверждается, тогда диагноз субклинического синдрома Иценко – Кушинга считают доказанным.

В результате дополнительного обследования у части больных в этих тестах диагноз гиперкортизолизма может не подтвердиться, тогда диагноз субклинического гиперкортизолизма пересматривают, и скрининговые (стартовые) тесты интерпретируют с точки зрения неэндокринной патологии. К примеру, лабораторная ошибка, связанная с недостаточной надежностью скрининговых тестов, или наличие у больного депрессии, при которой секреция кортизола в дексаметазоновом тесте часто не подавляется, и т. п. Очевидно, что в этих случаях ранее поставленный предположительный диагноз субклинического гиперкортизолизма снимают.

Выше был представлен алгоритм обследования больного на субклинический гиперкортизолизм в клинической практике, где ключевым или стартовым поводом для обследования была выявленная инциденталома надпочечника.

Вместе с тем в научных исследованиях может быть поставлена задача выявления субклинического гиперкортицизма в других, кроме пациентов с инциденталомой, группах риска, например среди больных сахарным диабетом, который с высокой частотой сопровождает гиперкортизолизм. В этом случае именно сахарный диабет становится поводом для начала обследования на гиперкортизолизм, и точно так же, как в случае инциденталом, стартовый набор тестов, в котором дифференцируется истинный гиперкортизолизм от функционального, остается тем же. Следует заметить, что при таком подходе появляется возможность выявления не только АКТГ-независимого варианта субклинического синдрома Иценко – Кушинга, но и АКТГ-зависимого, т. е. спектр субклинических синдромов Иценко – Кушинга расширяется. Следовательно, в отличие от случая инциденталом, после подтверждения истинного гиперкортизолизма далее следует уточнять локализацию процесса путем визуализации надпочечников (синдром Иценко – Кушинга) и исследования АКТГ в крови (дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого синдрома Иценко – Кушинга).

Дифференциальная диагностика синдрома Иценко – Кушинга

Первый этап диагностического поиска

Заключается в диагностировании эндогенного гиперкортизолизма. Однако следует заметить, что до сих пор общепринятого набора тестов для диагностики гипекортизолизма нет, и в разных клинических центрах он может существенно различаться. В таблице 2 приведены перечень тестов, которые используют для скрининга при подозрении на синдром Иценко – Кушинга, и их диагностическая значимость.

Второй этап диагностического поиска

К нему приступают после того, как диагностирован эндогенный гиперкортизолизм (синдром Иценко – Кушинга). Этот этап заключается в поиске причины гиперпродукции кортизола надпочечниками, а фактически в определении локализации патологического процесса, с которым связана гиперсекреция кортизола. С одной стороны, очевидно, что только надпочечник может продуцировать кортизол. С другой стороны, синтез кортизола надпочечниками управляется АКТГ, который может вырабатываться как в гипофизе, так и вне его (эктопически). В итоге получаем три точки возможной локализации: надпочечник (опухоль и/или гиперплазия), гипофиз (аденома) или эктопическая секреция опухолью (обычно легкие), что и составляет предмет дифференциальной диагностики второго этапа. Тесты для определения АКТГ-зависимого гиперкортизолизма представлены в таблице 3.

У больных с подтвержденным на первом этапе диагностики синдромом Иценко – Кушинга определяют базальный уровень АКТГ в сыворотке крови, чтобы с помощью этого исследования дифференцировать АКТГ-зависимый синдром Иценко – Кушинга (уровень АКТГ повышен) от АКТГ-независимого (содержание АКТГ снижено). Уровень АКТГ >4 пмоль/л - показатель АКТГ-зависимого синдрома Иценко – Кушинга.

По уровню АКТГ дифференцировать гипофизарную гиперсекрецию АКТГ от эктопической практически невозможно, хотя при эктопической секреции содержание АКТГ несколько выше.

Концентрация калия <3,2 ммоль/л характерна для эктопической гиперсекреции АКТГ - гипокалиемия развивается при этом синдроме практически у всех больных, хотя у 10% пациентов с гипофизарной гиперпродукцией АКТГ тоже развивается гипокалиемия.

Большую дексаметазоновую пробу проводят по такой же схеме, как и малую, но доза гораздо выше.

◊ 2 мг дексаметазона принимаются каждые 6 ч (120мкг/кг/сут) в течение 2 дней, начиная с 9:00.

◊ Уровень кортизола исследуют натощак в день начала пробы до приема дексаметазона и затем через 48ч.

◊ При болезни Иценко – Кушинга уровень кортизола через 48 ч снижается более чем на 50% по сравнению с исходом, в меньшей степени - при эктопическом синдроме Иценко – Кушинга. Однако следует заметить, что у 10% пациентов с болезнью Иценко – Кушинга уровень кортизола не снижается более чем на 50%.

Тест с КРГ.

◊ Внутривенно вводят 100 мкг КРГ.

◊ Кровь на кортизол берут натощак за 15 мин и 0мин до введения КРГ, а затем каждые 15 мин в течение 2ч.

◊ У больных с гипофизарной секрецией АКТГ уровень кортизола уже повышается через 15 мин и достигает максимума на 30-й мин теста (повышение на 14–20%), снижаясь до исходого уровня через 60 мин. Аналогично повышается и концентрация АКТГ (на 35–50%).

◊ У больных с эктопической продукцией АКТГ уровни кортизола и АКТГ не реагируют на введение КРГ.

Забор крови из нижнего каменистого (петрозного) синуса.

◊ Этот тест желательно проводить со стимуляторами секреции АКТГ (например, с кортикотропин-рилизинг-фактором (КРФ)).

◊ Уровень АКТГ в оттекающей от гипофиза крови по сравнению с периферическим в 2 раза выше, если именно в гипофизе продукция АКТГ повышена, и такой разницы нет в случае АКТГ-эктопического синдрома.

◊ При МРТ в сочетании с контрастированием гипофиза (гадолиний) аденома выявляется в 80% случаев.

◊ Однако следует иметь в виду, что аденома гипофиза выявляется у 10% лиц без нарушения функции гипофиза, поэтому биохимические исследования гормонов имеют решающее значение.

◊ В случае подозрения на АКТГ-независимый синдром Иценко – Кушинга при МРТ/КТ в надпочечниках можно выявить характерные морфологические изменения.

Третий этап диагностического поиска

После того как локализован первичный патологический процесс, вызвавший гиперпродукцию кортизола, исследуют его природу, что и представляет собой третий, завершающий этап диагностического поиска. Обычно окончательно диагноз уточняют при морфологическом изучении операционного материала, а в некоторых случаях необходимо также и генетическое обследование больного и его родственников.

С. Д. Арапова, кандидат медицинских наук
Е. И. Марова, доктор медицинских наук, профессор
Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) - это тяжелое многосимптомное заболевание гипоталамо-гипофизарного генеза, протекающее с проявлениями клинической картины гиперкортицизма, обусловленное наличием опухоли гипофиза или его гиперплазии и характеризующееся повышенной секрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ), увеличением продукции гормонов корой надпочечников.

Считается, что при БИК у 85% больных имеется аденома передней доли гипофиза (кортикотропинома), что, по современным представлениям, является первопричиной заболевания. Кортикотропиномы характеризуются небольшими размерами. Это так называемые микроаденомы, располагающиеся внутри турецкого седла. Макроаденомы встречаются при БИК значительно реже. У 15% пациентов с БИК находят диффузную или узелковую гиперплазию АКТГ-продуцирующих клеток (кортикотрофов). Редко у больных БИК обнаруживается первичное «пустое» турецкое седло, либо никаких изменений в этой области на КТ и МРТ не выявляется.

Этиология и патогенез

Причина болезни Иценко-Кушинга точно не установлена. БИК чаще встречается у женщин, редко диагностируется в детском и пожилом возрасте. У женщин заболевание развивается в возрасте от 20 до 40 лет, есть зависимость от беременности и родов, а также от травм головного мозга и нейроинфекций. У подростков БИК часто начинается в период полового созревания.

Установлено, что большинство таких опухолей по своей природе являются моноклональными, что свидетельствует о наличии генных мутаций в исходных клетках.

В онкогенезе АКТГ-продуцирующих опухолей гипофиза важная роль принадлежит аномальной чувствительности гипофиза к гипоталамическим факторам. Усиление стимулирующего действия нейрогормонов или ослабление ингибирующих сигналов имеет значение в процессах образования и роста опухоли гипофиза. Нарушение действия ингибирующих нейрогормонов, таких, как соматостатин и допамин, может сопровождаться усилением деятельности стимулирующих нейрогормонов. Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о том, что неконтролируемая клеточная пролиферация опухолей гипофиза может стать результатом нарушения действия ростовых факторов.

Потенциальным механизмом развития кортикотропином может стать спонтанная мутация генов рецепторов КРГ или вазопрессина.

Автономная секреция АКТГ опухолью приводит к гиперфункции коры надпочечников. Поэтому основная роль в патогенезе БИК отводится повышению функции коры надпочечников. При АКТГ-зависимой форме болезни Иценко-Кушинга имеет место повышение функциональной активности всех трех зон коры надпочечников: изменения в клетках пучковой зоны ведут к гиперсекреции кортизола, клубочковой - к повышению альдостерона и сетчатой - к усилению синтеза дегидроэпиандростерона (ДГЭС).

Для болезни Иценко-Кушинга характерно не только повышение функционального состояния коры надпочечников, но и увеличение их размеров. В 20% случаев на фоне гиперплазии надпочечников обнаруживаются вторичные аденомы небольших размеров (1–3 см).

При кортикотропиномах кроме гиперсекреции АКТГ наблюдается нарушение функции гипофизарных гормонов. Так, базальная секреция пролактина у больных с БИК нормальная или незначительно повышена. Соматотропная функция гипофиза у больных с кортикотропиномами снижена. Стимулирующие тесты с инсулиновой гипогликемией, аргинином и L-Допа показали снижение резервов СТГ при болезни Иценко-Кушинга. Уровень гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) у больных снижен. Это обусловлено прямым супрессивным действием избытка эндогенных кортикостероидов на секрецию рилизинг-гормонов гипоталамусом.

Клиническая картина

Клиническая картина болезни Иценко-Кушинга обусловлена избыточной секрецией кортикостероидов и, в первую очередь, глюкокортикоидов. Увеличение массы тела характеризуется своеобразным («кушингоидный» тип ожирения) неравномерным перераспределением подкожно-жировой клетчатки в области плечевого пояса, надключичных пространств, в области шейных позвонков («климактерический горбик»), живота, при сравнительно тонких конечностях. Лицо становится круглым («лунообразное»), щеки - багрово-красного цвета («матронизм»). Кроме того, при БИК наблюдаются трофические изменения кожи. При осмотре кожные покровы истонченные, сухие с наклонностью к гиперкератозу и имеют багрово-цианотичную окраску. На бедрах, груди, плечах, животе появляются своеобразные полосы растяжения (стрии) красно-фиолетового цвета. Характер стрий - «минус» ткань. Эти стрии отличаются от бледных или розовых полос растяжения, которые встречаются при ожирении, в период беременности или родов. Появление стрий при БИК связано с нарушением белкового обмена (катаболизм белков), в результате чего кожа истончается.

Наличие гематом при незначительных травмах является следствием повышенной ломкости капилляров и истончения кожи. Наряду с этим отмечается гиперпигментация кожных покровов в местах трения (шея, локтевые суставы, подмышечные впадины). У женщин часто наблюдается повышенное оволосение (гирсутизм) на лице (усы, борода, бакенбарды) и груди. Половые расстройства в виде вторичного гипогонадизма являются одним из ранних симптомов при БИК.

В симптомокомплексе БИК наиболее существенным в клинической картине заболевания является поражение сердечно-сосудистой системы. Сочетание артериальной гипертонии с нарушениями метаболизма в сердечной мышце приводит к хронической недостаточности кровообращения и другим изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Миопатия часто является характерным симптомом гиперкортицизма, который выражается дистрофическими изменениями мышц и гипокалиемией. Атрофические процессы, затрагивающие поперечно-полосатую и мышечную систему, особенно заметны в верхних и нижних конечностях («истончение» рук и ног). Атрофия мышц передней брюшной стенки ведет к увеличению живота.

Содержание калия в эритроцитах и мышечной ткани (в том числе и в миокарде) значительно снижено. Нарушения электролитного обмена (гипокалиемия и гипернатриемия) лежат в основе электролитно-стероидной кардиопатии и миопатии. При БИК нарушения углеводного обмена различной степени выраженности наблюдаются у большого числа больных. При этом у 70–80% пациентов выявляется нарушенная толерантность к глюкозе, а у остальных - сахарный диабет 2 типа. Клинические проявления диабета характеризуются гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и отсутствием склонности к кетоацидозу. Диабет имеет, как правило, благоприятное течение, и для его компенсации достаточно назначения диеты и пероральных сахароснижающих препаратов.

Вторичный иммунодефицит проявляется гнойничковыми (акне) или грибковыми поражениями кожи и ногтевых пластин, трофическими язвами голеней, длительным периодом заживления послеоперационных ран, хроническим и трудно поддающимся лечению пиелонефритом. Энцефалопатия в виде изменения вегетативной нервной системы при БИК ярко выражена и многообразна. Синдром вегетативной дистонии характеризуется эмоционально-личностными сдвигами: от нарушения настроения, сна и до выраженных психозов.

Системный остеопороз представляет собой распространенное и нередко тяжело протекающее проявление гиперкортицизма при БИК в любом возрасте.

Остеопороз является причиной болей в позвоночнике, часто приводит к снижению высоты тел позвонков и спонтанным переломам ребер и позвонков.

В зависимости от выраженности гиперкортицизма и формирования клинических симптомов различают несколько степеней тяжести БИК. Легкая форма характеризуется умеренной выраженностью симптомов заболевания; средняя - выраженностью всех симптомов при отсутствии осложнений. Тяжелая форма отличается выраженностью симптомов и наличием осложнений (сердечно-легочная недостаточность, стероидный диабет, прогрессирующая миопатия, патологические переломы, тяжелые психические расстройства). В зависимости от скорости нарастания клинической симптоматики различают быстропрогрессирующее (три–шесть месяцев) и торпидное течение заболевания, которое проявляется сравнительно медленным (от одного года и более) развитием гиперкортицизма.

При подозрении на БИК необходимо проверить, имеется ли у больного гиперкортицизм, затем провести дифференциальную диагностику форм гиперкортицизма (БИК, АКТГ-эктопированный синдром, синдром Иценко-Кушинга), сходных синдромов (ожирение, метаболический синдром, пубертатно-юношеский диспитуитаризм, алкогольное поражение печени) и установить локализацию основного патологического процесса.

Диагноз и дифференциальный диагноз

При подозрении на болезнь Иценко-Кушинга после сбора анамнеза и клинического осмотра у всех больных с помощью методов лабораторной диагностики необходимо подтвердить наличие гиперкортицизма. На первом этапе выявляется повышенная продукция кортизола. С этой целью определяют суточный ритм секреции кортизола в плазме крови утром (8.00-9.00) и вечером (23.00-24.00). Для больных БИК характерно повышение утреннего уровня кортизола в плазме крови, а также нарушение ритма секреции кортизола, т. е. в ночное или вечернее время уровень кортизола остается повышенным. Определение суточной экскреции свободного кортизола в моче является также необходимым методом лабораторной диагностики для подтверждения гиперкортицизма. Уровень свободного кортизола в моче определяется РИА-методом. Для здоровых лиц содержание кортизола колеблется от 120 до 400 нмоль/с. У больных с БИК экскреция кортизола в суточной моче повышена.

В сомнительных случаях для дифференциальной диагностики между патологическим эндогенным и функциональным гиперкортицизмом проводится малая проба с дексаметазоном. Она основана на подавлении продукции эндогенного АКТГ высокими концентрациями кортикостероидов по принципу обратной связи.

Если секреция кортизола не снижается на 50% и более от исходного уровня, это свидетельствует о наличии гиперкортицизма.

Таким образом проводится дифференциальная диагностика патологического и функционального гиперкортицизма.

При выявлении повышенной продукции кортизола необходимо провести следующий этап обследования - дифференциальную диагностику между формами эндогенного патологического гиперкортицизма (БИК, СИК, АКТГ-эктопированный синдром), болезнью Иценко-Кушинга, АКТГ-эктопированным синдромом и синдромом Иценко-Кушинга. Этот этап обследования включает в себя определение ритма секреции АКТГ в плазме крови и проведение большой пробы с дексаметазоном.

Для БИК характерны нормальное или повышенное (до 100 –200 пг/мл) утреннее содержание АКТГ и отсутствие его снижения в ночное время. При АКТГ-эктопированном синдроме секреция АКТГ повышена и может колебаться от 100 до 200 пг/мл и выше, и при этом также отсутствует ритм его секреции. При АКТГ-независимых формах гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга, макро- или микроузелковая дисплазия надпочечников) утреннее содержание АКТГ, как правило, снижено при отсутствии ритма его секреции.

Большая проба с дексаметазоном в настоящее время широко применяется для диагностики патологического гиперкортицизма.

При БИК, как правило, происходит снижение уровня кортизола на 50% и более от исходного уровня, тогда как при АКТГ-эктопированном синдроме это наблюдается лишь в редких случаях. При АКТГ-независимых формах синдрома Иценко-Кушинга указанного снижения уровня кортизола также не отмечается, так как продукция гормонов опухолью не зависит от гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений.

В зарубежной литературе для диагностики БИК широко используется проба с кортиколиберином (КРГ). Введение КРГ приводит к стимуляции секреции АКТГ у больных БИК. При БИК содержание АКТГ в плазме крови увеличивается более чем на 50%, а уровень кортизола на 20% от исходного. При АКТГ-эктопированном синдроме концентрация АКТГ практически не меняется.

Методы топической диагностики при БИК используются для выявления патологического процесса в гипоталамо-гипофизарной области и надпочечниках (диагностика микро- или макроаденомы гипофиза и гиперплазии надпочечников). К таким методам следует отнести рентгенографию костей черепа, КТ или МРТ головного мозга, УЗИ надпочечников и КТ или МРТ надпочечников.

Визуализация кортикотропином представляет собой наиболее диагностически сложную задачу, так как размер их бывает очень небольшой (2–10 мм).

При этом в поликлинических условиях в первую очередь проводится рентгенография костей черепа (боковая рентгеновская краниограмма) с целью выявления рентгенологических признаков аденомы гипофиза. Существуют следующие явные или косвенные признаки аденомы гипофиза: изменение формы и увеличение размеров турецкого седла, локальный или тотальный остеопороз спинки седла, «двухконтурность» дна, выпрямление передних и задних клиновидных отростков.

В настоящее время магнитно-резонансную томографию и/или компьютерно-томографическое исследование принято считать основными методами диагностики аденомы гипофиза. Методом выбора при визуализации кортикотропином является МРТ или МРТ с контрастированием. Преимуществами этого метода, по сравнению с КТ, можно считать лучшую выявляемость микроаденомы гипофиза и синдрома «пустого» турецкого седла, который может встречаться при болезни Иценко-Кушинга.

Лечение БИК

Лечение БИК должно быть направлено на исчезновение основных клинических симптомов гиперкортицизма, стойкую нормализацию уровня АКТГ и кортизола в плазме крови с восстановлением их суточного ритма и нормализацию кортизола в суточной моче.

Все методы лечения болезни Иценко-Кушинга, которые используются в настоящее время, можно разделить на четыре группы: нейрохирургическое (транссфеноидальная аденомэктомия), лучевое (протонотерапия, γ-терапия), комбинированное (лучевая терапия в сочетании с односторонней или двусторонней адреналэктомией) и медикаментозное лечение. Из них основные виды - нейрохирургическое, лучевое и комбинированное; медикаментозная терапия применяется как дополнение к ним.

В настоящее время во всем мире предпочтение отдается транссфеноидальной аденомэктомии. Этот метод позволяет добиться быстрой ремиссии заболевания с восстановлением гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений у 84–95% больных уже через шесть месяцев. Показанием к аденомэктомии служит четко локализованная (на основании данных КТ или МРТ) опухоль гипофиза. Аденомэктомия может быть проведена повторно, если имеется подтвержденный на КТ или МРТ продолженный рост аденомы гипофиза, в любые сроки после операции. Этот метод характеризуется минимальным количеством осложнений (около 2–3%) и очень низкой послеоперационной летальностью (0–1%).

Адреналэктомия - тотальная одно- или двусторонняя - применяется только в комбинации с лучевой терапией. При крайне тяжелой и прогрессирующей форме заболевания осуществляется двусторонняя адреналэктомия в сочетании с лучевой терапией для профилактики развития синдрома Нельсона (прогрессирование роста аденомы гипофиза при отсутствии надпочечников).

После тотальной двусторонней адреналэктомии пациент пожизненно получает заместительную гормональную терапию.

Из методов лучевой терапии в настоящее время используются протонное облучение и дистанционная γ-терапия, при этом предпочтение отдается протонотерапии. Протонное облучение наиболее эффективно в связи с тем, что энергия выделяется в области аденомы гипофиза и при этом окружающие ткани затрагиваются минимально. Абсолютным противопоказанием к проведению протонотерапии является опухоль гипофиза более 15 мм в диаметре и супраселлярное ее распространение с дефектом полей зрения.

γ-терапия как самостоятельный метод лечения применяется в последнее время редко и только при невозможности проведения аденомэктомии или протонотерапии. Эффективность действия этого метода следует оценивать не раньше, чем через 12–15 и более месяцев после проведения курса облучения.

Медикаментозная терапия при БИК должна использоваться в следующих случаях: подготовка пациента к проведению лечения основным методом, облегчение течения послеоперационного периода и сокращение срока наступления ремиссии заболевания. Фармакологические препараты, применяемые с этой целью, делятся на несколько групп: производные аминоглютетимида (мамомит 250 мг, ориметен 250 мг, средняя суточная доза - 750 мг/сут, максимальная суточная доза - 1000–1500 мг/сут), производные кетоконазола (низорал 200 мг/сут, суточная доза - 400–600 мг/сут, максимальная суточная доза - 1000 мг/сут) и производные пара-хлорфенила (хлодитан, лизодрен, митотан, начальная доза - 0,5 г/сут, лечебная доза - 3–5 г/сут). Принципы медикаментозной терапии следующие: после определения степени переносимости лекарственного средства лечение надо начинать с максимальных доз. На фоне приема препарата необходимо осуществлять контроль за содержанием кортизола в плазме крови и суточной моче не реже чем один раз в 10–14 дней. В зависимости от уровня снижения кортизола в каждом конкретном случае подбирается поддерживающая доза препарата. Передозировка препаратами, блокирующими биосинтез стероидов в надпочечниках, может приводить к развитию надпочечниковой недостаточности.

Из препаратов, ингибирующих действие АКТГ, преимущественно используются бромокриптин-парлодел (в дозе 2,5 –5 мг) или отечественный препарат абергин, (в дозе 4–8 мг).

Коррекцию электролитного обмена необходимо проводить как до начала лечения основного заболевания, так и в ранний послеоперационный период.

Наиболее целесообразно применение препаратов калия (раствор хлористого калия или таблеток ацетата калия 5,0 г и более в день) в сочетании с спиронолактонами, в частности верошпироном. Рекомендуемая доза верошпирона до 200 мг/сут перорально.

Подходы к лечению артериальной гипертонии при гиперкортицизме такие же, как и при артериальной гипертонии без повышения функции надпочечников. Надо отметить, что у большинства пациентов с БИК не удается достичь оптимального АД без снижения уровня кортизола.

Патогенетический подход к терапии сахарного диабета при гиперкортицизме предполагает эффективное воздействие на основные звенья: инсулинорезистентность периферических тканей и неспособность инсулярного аппарата преодолеть эту резистентность. Обычно предпочтение отдается сульфаниламидным препаратам второго поколения, так как они обладают большей активностью и меньшей гепато- и нефротоксичностью.

Начинать лечение сульфонилмочевинными препаратами следует с минимальной дозы. При необходимости дозу увеличивают, ориентируясь на результаты измерений уровня глюкозы в крови. Если лечение не дает желаемых результатов, следует сменить препарат. Во время лечения любыми сахароснижающими средствами больной должен соблюдать диету. Если лечение максимальными дозами производными сульфонилмочевины (ПСМ) оказывается безрезультатным, можно использовать их комбинацию с бигуанидами. Теоретическое обоснование необходимости комбинированной терапии основывается на том, что препараты этих групп имеют различные точки приложения своего основного действия. Метформин - 400 мг (cиофор - 500 и 850 мг, глюкофаж - 500, 850 и 1000 мг) - единственный на сегодняшний день препарат бигуанидов, который снижает инсулинорезистентность. Инсулинотерапия показана при БИК в тех случаях, когда не удается нормализовать уровень глюкозы в крови с помощью пероральных сахароснижающих препаратов или планируется хирургическое вмешательство. Применяется инсулин короткого действия, препараты средней длительности и длительного действия и их комбинация. Операция должна планироваться на первую половину дня: перед операцией вводят инсулин короткого действия или средней продолжительности действия п/к. Во время операции проводят инфузию 5% глюкозы в/в с добавлением инсулина короткого действия из расчета 5 - 10 ЕД/л, скорость инфузии - 150 мл/ч. Инфузию 5% глюкозы с инсулином короткого действия продолжают и после операции, пока больной не начнет самостоятельно принимать пищу. Затем пациент переводится на пероральные сахароснижающие препараты и осуществляется контроль сахара крови.

Лечение стероидного остеопороза (СОП) даже после ликвидации гиперкортицизма длительное. Препараты для лечения СОП условно можно разделить на три группы: средства, влияющие на процессы костной резорбции, препараты, стимулирующие костное формирование, и препараты многопланового действия. К препаратам, снижающим резорбцию костной ткани, относится кальцитонин (миокальцик). Этот препарат используется в двух лекарственных формах: в ампулах и в виде назального спрея. Курсы длительностью два месяца следует проводить три раза в год. Бисфосфонаты (фосамакс, ксидифон) относятся к препаратам, которые снижают резорбцию костной ткани. При терапии бисфосфонатами рекомендуется дополнительный прием солей кальция (500–1000 мг в сутки). Одним из наиболее эффективных препаратов, стимулирующих костеобразование и увеличивающих массу кости, являются соли фтора. Лечение продолжают от шести месяцев до одного года.

Считается, что анаболические стероиды уменьшают костную резорбцию и индуцируют положительный кальциевый баланс благодаря увеличению абсорбции кальция из кишечника и реабсорбции кальция почками. Кроме того, по некоторым данным, они стимулируют активность остеобластов и увеличение мышечной массы. Они назначаются в основном парентерально, прерывистыми курсами по 25–50 мг один-два раза в месяц в течение двух месяцев три раза в год.

Препараты активного метаболита витамина Д (оксидевит, альфа Д3-Тева) широко применяются при БИК. При СОП они используются в дозе 0,5–1,0 мкг/дн как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами (Д3+кальцитонин, Д3+соли фтора, Д3+бисфосфанаты). При комплексном лечении БИК и СОП также возможно применение препарата остеопан, содержащего кальций, витамин Д3, магний и цинк, назначая по две таблетки три раза в день.

Симптоматическое лечение СОП включает в себя обезболивающую терапию: анальгетики, назначение нестероидных противовоспалительных средств, а также центральных миорелаксантов, так как на генез боли при СОП оказывает влияние и спазм параспинальных мышц. Соли кальция самостоятельного значения при лечении стероидного ОП не имеют, но являются обязательным компонентом комплексной терапии. В клинической практике предпочтение в настоящее время отдается быстрорастворимым солям кальция. Кальций форте содержит в одной растворимой таблетке 500 мг кальция-элемента. Препараты кальция следует назначать в один прием, на ночь. При лечении СОП кальций надо применять ежедневно в суточной дозе 500–1000 мг в комбинации с препаратами патогенетической терапии ОП. Абсолютным показанием для назначения корсета при СОП являются боли в спине и наличие компрессионных переломов тел позвонков.

Прогноз БИК зависит от длительности, тяжести заболевания и возраста больного. При небольшой длительности заболевания, легкой форме и возрасте до 30 лет прогноз благоприятный. После адекватного лечения наблюдается выздоровление. При среднетяжелой форме заболевания и при длительном его течении у больных после нормализации функции гипофиза и надпочечников часто остаются необратимые изменения со стороны сердечно-сосудистой системы и костной системы, которые требуют дополнительного лечения. Вследствие двусторонней адреналэктомии у пациентов развивается хроническая надпочечниковая недостаточность. При стабильной надпочечниковой недостаточности и отсутствии тенденции к росту аденомы гипофиза прогноз благоприятный, хотя трудоспособность больных ограничена.

Гипотиреоз - состояние, возникающее при недостатке тиреоидных гормонов в организме. Также как и гипертиреоз, гипотиреоз может быть первичным, вторичным и третичным. Первичный гипотиреоз встречается при тиреоидите Хашимото, дефектах синтеза тиреоидных гормонов, ти-реоидэктомии, лечении радиоактивным йодом, недостаточном поступ­лении йода в организм и других патологических процессах в железе, Вто-ричный и третичный гипотиреоз являются следствием выпадения регуляторных влияний (поражения гипофиза, дефицит тиролиберина). Наиболее выраженную форму гипотиреоза у взрослых называют микседемой. Синдром, который развивается у детей в связи с полной недо­статочностью щитовидной железы, называют кретинизмом. Кретинизм характеризуется выраженной задержкой роста и своеобразной внешно­стью больного. В основе кретинизма лежит, как правило, аплазия щито­видной железы.

Тиреоидэктомия в эксперименте сопровождается отставанием в росте молодых животных, задержкой роста трубчатых костей и полово­го развития. Возникают отклонения от нормы во внешнем виде. Меня­ется конфигурация черепа - укорачивается передняя часть лица, а зад­няя приобретает шаровидную форму, останавливается развитие зубов. У собак конечности становятся толстыми, движения неуклюжими, пре­кращается рост шерсти. Развивается слизистый отек подкожной клет­чатки вследствие задержки воды, хлорида натрия и накопления в со­единительной ткани мукополисахаридов, обладающих гидрофильными свойствами. При хорошем содержании животные могут жить месяцы и годы.

При гипотиреозе наблюдаются следующие нарушения обмена ве­ществ и функций органов.

Энергетический обмен. Уменьшается интенсивность окислитель­ных процессов, снижается основной обмен.

Белковый обмен. Снижена интенсивность синтеза белка. Свиде­тельством этого является снижение скорости включения метионина в белки тканей. Повышен катаболизм аминокислот, снижено содержание РНК в тканях.

Углеводный обмен. Интенсивность обмена углеводов падает, по­вышается содержание гликогена в печени в связи со снижением актив­ности фосфорилазы, а в результате ослабления активности гексокиназы уменьшается всасывание глюкозы в кишечнике. Следствием замедления окислительных процессов в тканях может быть развитие гиперкетонемии.

Обмен жиров. Снижена скорость синтеза холестерина в печени и надпочечниках, однако еще более замедляется его распад, что ведет к гиперхолестеринемии и способствует развитию атеросклероза.

После тиреоидэктомии у собак снижается возбудимость централь­ной нервной системы. У людей при гипотиреозах отмечаются замедле­ние психических реакций, ослабление памяти, в тяжелых случаях - сла­боумие.

Эндемический зоб. Особой формой гипотиреоза является энде­мический зоб. Он развивается в определенных географических райо­нах, где население получает с пищей недостаточное количество йода. Недостаток йода снижает синтез тиреоидных гормонов, что по меха­низму обратной связи усиливает секрецию ТТГ гипофизом. Это вызы­вает гиперплазию железы, что вначале компенсирует недостаток тире­оидных гормонов. Однако при продолжающемся дефиците йода эта компенсация оказывается недостаточной для образования тиреоидных гормонов, и развивается гипотиреоз, который в далеко зашедших слу­чаях может перейти в микседему и кретинизм.

Нарушение секреции тиреокальцитонина. Тиреокальцитонин (ТКТ, он же кальцитонин) образуется в светлых клетках парафолликулярного эпителия щитовидной железы (так называемых С-клетках, обозначен­ных по названию гормона). Он оказывает эффект, противоположный действию паратгормона (ПГ): угнетает функцию остеокластов и усили­вает их превращение в остеобласты, оказывает прямое действие на остеокласты через соответствующие рецепторы на этих клетках. В резуль­тате угнетается резорбция кости остеокластами. Помимо указанного действия, кальцитонин обладает кальцийуретическим и фосфоруретическим эффектом, а также увеличивает образование 1,25-дигидрокси-витамина D 3 , что усиливает абсорбцию кальция в кишечнике.

Увеличено образование ТКТ при аденомах и медуллярной аденокарциноме щитовидной железы, происходящих из С-клеток. Вторично нарушается образование ТКТ при гипер- и гипотиреозах. При гипертиреозах нарастает катаболизм белковой основы костной ткани, в связи с чем усиливается вымывание из кости кальция. Это включает механизмы обратной связи, которые, с одной стороны, тормозят образование ПГ, а с другой - усиливают секрецию ТКТ. Последний тормозит развитие остеопороза, но при длительном и тяжелом течении гипертиреоза исто­щается компенсаторное образование ТКТ и развивается остеопороз. При гипотиреозе кальций накапливается в костях.

5.Нарушение функций околощитовидных желез

Гиперпаратиреоз - синдром, вызываемый усилением функции паращитовидных желез. Встречается при паратиреоидной дистрофии (первичный гиперпаратиреоз, болезнь Реклингхаузена). В основе забо­левания лежит образование аденом в околощитовидных железах. Пони­жение уровня кальция также стимулирует функцию железы. Поэтому про­исходит вторичная гиперплазия и гиперфункция этих желез при первичном нарушении функции почек, недостатке кальция в пище, по­теря его во время беременности и лактации, при поносах, авитаминозе D. При выраженном гиперпаратиреозе костная ткань теряет кальций. Развивается остеопороз. Костная ткань заменяется фиброзной, стано­вится мягкой (остеомаляция). В тканях лактат и цитрат кальция легко окисляются, поэтому каль­ций выпадает в осадок, образуя кальциевые отложения. Наряду с этим увеличивается выведение кальция с мочой и одновременно происходят обызвествление клеток канальциевого эпителия, выпадение фосфорно­кислых и углекислых солей кальция в просвет канальцев. Иногда это яв­ляется основой образования камней в мочевом тракте.

Гипопаратиреоз - синдром, развивающийся при угнетении фун­кции паращитовидных желез. Синдром, возникающий при резистентности органа-мишени к ПГ, обозначают как псевдогипопаратиреоз. Наи­более выраженные явления гипопаратиреоза развиваются при паратиреоидэктомии. При этом у собак, кошек, обезьян в эксперименте и у человека (при случайном удалении во время операции) развиваются тяжелые расстройства, обычно приводящие к смерти. Эти нарушения характеризуются повышением мышечной возбудимости вплоть до раз­вития приступа тетании в виде периодически возникающих тонических и клонических судорог с нарушением функции дыхания, сердечно-сосу­дистой деятельности, усилением моторики желудочно-кишечного трак­та, развитием пилоро- и ларингоспазма.

6.. Нарушение функций надпочечников.

Кортикостероидная недостаточность может быть тотальной, когда выпадает действие всех гормонов, и частичной - при выпадении актив­ности одного из гормонов коры надпочечников. Тотальная кортикостероидная недостаточность в эксперименте вы­зывается адреналэктомией. После адреналэктомии животное погибает при явлениях выраженной адинамии и гипотонии. Продолжительность жизни составляет от нескольких часов до нескольких суток. Если живот­ное выживает, это свидетельствует о наличии дополнительной корковой ткани надпочечника. У людей острая тотальная недостаточность надпочечников (синд­ром Уотерхауса-Фридериксена) может возникать при некоторых ин­фекционных болезнях или нарушении кровообращения. В связи с быст­рым выпадением функции надпочечников развивается коллапс и больные могут умереть в течение первых же суток.

Хроническая надпочечниковая недостаточность характерна для бо­лезни Аддисона. Причиной ее раз­вития чаще всего является туберкулезная инфекция или аутоиммунный процесс (аутоиммунный адреналит), лежащий, по-видимому, в основе патогенеза так называемой идиопатической атрофии коры надпочечни­ков. В основе патофизиологических изменений, возникающих в резуль­тате прогрессирующей гибели ткани коры надпочечника, лежит комби­нация недостаточности всех гормонов его коры. При этом наблюдаются: нарушения водного, минерального и углеводного обмена;расстройство функции сердечно-сосудистой системы; развитие адинамии (мышечная слабость); пигментация кожных покровов и слизистых оболочек, в связи с чем это заболевание называют еще бронзовой болезнью.

Водно-электролитный баланс. Нарушение водно-электролитного баланса связано главным образом с недостатком минералокортикоида - альдостерона и в меньшей степени глюкокортикоидов - кортизола и кортикостерона. Нарушение обмена электролитов сводится к перерас­пределению ионов натрия и калия между клетками тканей и внеклеточ­ным депо. Натрий переходит из внеклеточного депо внутрь клетки, а ка­лий - во внеклеточное пространство. Увеличение внутриклеточного натрия вызывает приток воды в клетку и ее отек. Уменьшение количества воды во внеклеточном пространстве может привести к дегидратации. В канальцах почек снижается реабсорбция натрия и он теряется с мочой. Ионы калия, наоборот, реабсорбируются более интенсивно, что вызыва­ет увеличение калия во внеклеточной жидкости. В связи со снижением кровяного давления падает фильтрационное давление в клубочках почек, в результате чего уменьшается образование первичной мочи и снижает­ся диурез. Потеря натрия обусловливает уменьшение активности сим­патических окончаний, что является одним из механизмов развития адинамии и гипотонии. С другой стороны, снижение секреции кортизо­ла, который совместно с катехоламинами регулирует тонус сосудистой стенки, является фактором, ведущим к развитию гипотонии. Увеличение содержания калия во внеклеточной жидкости приводит к нарушению фун­кций скелетных мышц и сердечной мышцы (аритмии).

Углеводный обмен. Недостаток глюкокортикоидов вызывает гипо­гликемию в результате:

Снижения глюконеогенеза из белка за счет уменьшения активности некоторых трансаминаз и активности «ключевого» фермента глюко­неогенеза - фосфоэнолпируваткарбоксилазы;

Увеличения активности инсулина, по отношению к которому глюкокортикоиды являются антагонистами: поэтому больные с недоста­точностью надпочечников очень чувствительны к инсулину и вве­дение обычных доз его всегда дает более выраженный эффект;

Уменьшения активации глюкозо-6-фосфатазы, что ведет к менее интенсивному поступлению в кровь глюкозы из клеток печени;

Снижения всасывания глюкозы в кишечнике в связи с нарушением соотношения между ионами натрия и калия. Проявляется гипогли­кемия приступами слабости, раздражительности, чувства голода, потливостью.

Сердечно-сосудистая система. Кортикостероидная недостаточ­ность сопровождается снижением артериального давления. Это объяс­няется уменьшением объема циркулирующей крови; брадикардией, яв­ляющейся одной из причин снижения минутного объема крови; снижением сосудистого тонуса, в основе которого лежит падение чув­ствительности сосудистой стенки к адреналину и норадреналину и сни­жение тонуса сосудодвигательного центра в связи с общим уменьшени­ем катаболизма белка, в частности, в ЦНС. Это приводит к менее интенсивному образованию аммиака, необходимого для поддержания нормального уровня возбудимости сосудодвигательного и дыхательно­го центров.

Адинамия. В основе мышечной слабости, кроме указанного выше нарушения сократительных свойств мышц, лежит и дефицит андростендиона (гормона, секретируемого сетчатой зоной коры надпочечников) в связи с прекращением его анаболического действия в отношении мы­шечных белков.

Пигментация. Возникает при аддисоновой болезни в связи с уве­личением отложения меланина в коже и слизистых оболочках. При не­достатке кортизола по механизму обратной связи усиливается также сек­реция АКТГ и бета-липотропина, который имеет в своей молекуле участок с такой же последовательностью аминокислот, какая имеется в молеку­ле меланофорного гормона. Поэтому большие количества АКТГ также оказывают некоторое меланофорное влияние.

Гиперкортикостероидизм (гиперкортицизм) -такие изменения в организме, которые соответствуют усилению функции коры надпочеч­ников. Гиперкортикостероидизм может развиваться за счет избыточ­ного образования (или повышения активности) одного или сразу не­скольких гормонов. Наиболее часто встречаются следующие виды гиперкортикостероидизма: гиперкортизолизм, альдостеронизм и адре-ногенитальные синдромы.

Гиперкортизолизм - комплекс изменений в организме, вызывае­мых либо избыточным образованием кортизола в пучковой зоне коры надпочечников, либо повышением активности кортизола за счет умень­шения связывания его транскортином. Как указывалось выше, избыточное образование возможно при опухоли пучковой зоны одного из над­почечников, называемой глюкостеромой (первичный гиперкортизолизм). Возможно также нарушение центральных механизмов регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В этом случае усиливается образование кортиколиберина и, следовательно, секреция АКТГ (третичный гиперкортизолизм). Секреция АКТГ увеличивается и при опухоли передней доли гипофиза - базофильной аденоме (вторич­ный гиперкортизолизм). Возникающие при этом изменения составля­ют картину синдрома Иценко-Кушинга. Он характеризуется нарушени­ями углеводного, белкового, жирового, водно-солевого обмена и функции сердечно-сосудистой системы. У больных на коже боковой по­верхности живота, бедрах, груди появляются полосы с фиолетовым от­тенком, похожие на полосы растяжения у беременных. Характерно от­ложение жира в области туловища и лица («лунообразное» лицо).

Углеводный обмен. Гиперкортизолизм приводит к развитию гипер­гликемии. Одновременно в связи с усиленным образованием глюкозы увели­чивается образование в печени гликогена, В свою очередь гиперглике­мия усиливает образование инсулина островковым аппаратом поджелу­дочной железы; в случаях функциональной неполноценности инсулярного аппарата его гиперфункция сменяется истощением и раз­витием сахарного диабета (так называемый стероидный диабет).

Белковый обмен. Усиливается катаболизм белков и тормозится их синтез преимущественно в мышцах и мезенхимальных элементах, что выражается в повышении выделения азота с мочой. В костной ткани в связи с нарушением образования белкового каркаса тормозится отло­жение солей кальция и развивается остеопороз.

Жировой обмен. Избыточное отложение жира вызвано, во-пер­вых, гипергликемией, которая активирует синтез триглицеридов и умень­шает катаболизм в жировой ткани и, во-вторых, уменьшением окисле­ния жирных кислот в печени в связи с увеличением в ней гликогена, что тормозит действие СТГ, активирующее окисление жира.

Водно-электролитный баланс. В связи с некоторыми минералокортикоидными свойствами кортизола и кортикостерона отмечаются изме­нения электролитного и водного баланса. В канальцах почек усиливает­ся реабсорбция ионов натрия, что ведет к их задержке и некоторому увеличению концентрации натрия во внеклеточной жидкости. Одновре­менно уменьшается реабсорбция ионов калия в почках, вызывающая не­которую потерю калия. В связи с этими изменениями повышается содержание воды во внеклеточном пространстве. Нарушается также обмен кальция, тормозится его всасывание в кишечнике и усиливается эк­скреция с мочой. Это ведет к вторичному гиперпаратиреоидизму. Уси­ление секреции паратгормона активирует в кости переход стволовых костных клеток в остеокласты и тормозит превращение последних в ос­теобласты. В результате увеличивается количество остеокластов и как следствие - резорбция костной ткани и развитие остеопороза.

Сердечно-сосудистая система. Гиперкортизолизм приводит к по­вышению кровяного давления в результате: в увеличения объема крови; повышения чувствительности сосудистой стенки к крови; повышения чувствительности сосудистой стенки к адреналину и норадреналину вследствие увеличения содержания натрия и пермиссивной (т,е. облегчающей действие других гормонов) активности

глюкокортикоидов; усиления процесса возбуждения в ЦНС, по-видимому, в результате повышения концентрации аммиака в головном мозге, что ведет к усилению тонуса сосудодвигательного центра.

Таким образом, кровяное давление повышается в связи с действи­ем различных механизмов. Однако однократное внутривенное введение глгакокортикоидов в эксперименте всегда вызывает снижение кровяного давления. Очевидно, только неоднократное их введение включает меха­низмы, приводящие к его повышению.

В связи с повышением кровяного давления увеличивается фильтра­ция в клубочках почек и одновременно тормозится реабсорбция воды за счет блокады действия АДГ, что вызывает повышение диуреза. Кортизол активирует развитие эритроцитов и нейтрофилов, но тормозит развитие лимфоцитов и эозинофилов и усиливает их апоптоз.

Альдостеронизм. Различают первичный и вторичный альдостеро-низм. Первичный альдостеронизм (синдром Конна) чаще всего сопровож­дается гормонально-активной аденомой клубочковой зоны, называемой альдостеромой, секретирующей избыточное количество альдостерона. Это приводит к усилению реабсорбции натрия в канальцах почек. Натрий задерживается в организме. Его концентрация во внеклеточном простран­стве в большинстве случаев увеличивается. Одновременно в почках в свя­зи с усилением реабсорбции натрия конкурентно тормозится реабсорб­ция калия, что способствует значительной потере внутриклеточного калия. Это сопровождается перераспределением ионов натрия и водо­рода.

Проявления альдостеронизма заключаются в следующем: повышение кровяного давления в связи с повышением тонуса артериол; это вызвано увеличением концентрации ионов натрия в клетках, что усиливает реакцию клеток на симпатические импульсы и потенцирует действие норадреналина; развитие мышечной слабости и временных параличей в связи с по­терей калия; уменьшается сократимость мышц и возникают парезы и параличи, которые могут длиться на протяжении многих суток;

полиурия в связи со снижением концентрации калия в клетках, что уменьшает реакцию канальцевого эпителия почек на АДГ. Возмож­но, полиурия является одной из причин того, что при первичном альдостеронизме, несмотря на задержку натрия, не бывает отеков в отличие от вторичного альдостеронизма. Определенную роль игра­ет и отсутствие застоя в венозной системе; гипокалиемический алкалоз; потеря ионов хлора (вместе с ионами калия) ведет к снижению их уровня в крови и компенсаторному уве­личению в экстрацеллюлярном депо бикарбонатов (связывание из­бытка натрия); алкалоз может стать некомпенсированным и приве­сти к развитию тетании; уменьшение в плазме крови концентрации ренина и ангиотензина II; это связано с гиперволемией, которая оказывает тормозящее влия­ние на секрецию ренина. Вторичный альдостеронизм появляется на фоне патологических процессов, развивающихся вне надпочечни­ков: недостаточности правого сердца, цирроза печени, злокачест­венной гипертензии и др.

Адреногенитальные синдромы характеризуются изменениями, развивающимися при избыточной секреции андрогенов или эстрогенов сетчатой зоной коры надпочечников. Эти изменения зависят в значитель­ной степени от пола, возраста больного и вида секретируемых гормонов. Различают два основных адреногенитальных синдрома: гетеросексуаль­ный - избыточное образование у данного пола половых гормонов про­тивоположного пола; изосексуальный - раннее или избыточное образо­вание половых гормонов, присущих данному полу.

Избыточное образование андростендиона и адреностерона. Эти гормоны близки по своему биологическому действию к мужскому поло­вому гормону. Их образование нарушается чаще всего и связано либо с опухолью сетчатой зоны (андростерома), либо с ее гиперплазией. Обра­зовавшиеся гормоны по механизму обратной связи тормозят образование гонадотропных гормонов, что приводит к атрофии половых желез. У жен­щин под влиянием этих гормонов атрофируются женские первичные и вторичные половые признаки и развиваются мужские вторичные поло­вые признаки (мускулинизация), в частности рост волос по мужскому типу (вирилизм). В связи с анаболическим действием этих гормонов на бел­ковый обмен происходит усиленное развитие мускулатуры, и женщина приобретает мужское телосложение. Соответствующим образом меняет­ся и психика больных. У мужчин больше выявляется анаболический эф­фект, а у мальчиков - преждевременное половое и физическое развитие.

Избыточное образование эстрогенов. Реже опухоль сетчатой зоны продуцирует эстрогены (кортикоэстрома). У девочек это вызывает преж­девременное половое и физическое развитие. У мужчин развивается феминизация, в процессе которой исчезают мужские вторичные половые признаки и появляются женские. Меняются телосложение, голос, отложение жировой ткани, усиливается оволосение по женскому типу (гирсутизм).

Гиперфункция мозгового слоя надпочечников. Функция мозгового слоя усиливается, как правило, в экстремаль­ных ситуациях, действии ноцицептивных раз­дражителей, когда происходит активация симпатико-адреналовой сис­темы. Иногда в основе гиперфункции мозгового слоя надпочечников ле­жит образование опухоли из клеток мозгового слоя надпочечника или вненадпочечниковой хромаффинной ткани - хромаффиномы. Она чаще бывает доброкачественной (феохромоцитома) и реже злокаче­ственной (феохромобластома). Опухоль встречается относительно ред­ко. Однако среди больных артериальной гипертензией она встречается намного чаще. Клетки хромаффиномы секретируют катехоламины - адреналин, норадреналин, дофамин, иногда серотонин. Количество и соотноше­ние секретируемых продуктов варьирует, что создает большие разли­чия в клинических проявлениях заболевания.

Сердечно-сосудистый синдром проявляется прежде всего пароксизмальным или постоянным повышением артериального давления. На­блюдаются различные изменения деятельности сердца: тахикардия или брадикардия, нарушения ритма типа экстрасистолии, блокады пучка Гиса, мерцания предсердий.

Возможно развитие нерезко выраженного диабета, тиреотокси­коза. Описаны гиперхолестеринемии; для больных с феохромоцитомой типично раннее развитие атеросклероза.

Нервно-психический синдром проявляется во время пароксизмов головокружением, головной болью, галлюцинациями, повышенной воз­будимостью нервной системы, судорогами.

Реже феохромоцитома сопровождается желудочно-кишечным синдромом, для которого характерны тошнота, рвота, запор, иногда изъявление стенки желудка или кишечника с последующим развитием кровотечения.

Гипофункция мозгового слоя надпочечников, по-видимому, может служить одним из патогенетических факторов гипотонических состоя­ний.

7. . СД – это группа метаболистических (обменных) заболеваний, характеризующиеся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов (по определению Международного Экспертного Комитета по диагностике и классификации СД).выделяют следующие формы диабета:

первичный:

Сахарный диабет I типа – абсолютный дефицит секреции инсулина, из-за деструкции В-клеток поджелудочной железы, в котором выделяют иммуноопосредованный (инсулинозависимый ИСД) и идиопатический (этиология неизвестна, но чаще страдают африканцы и азиаты).

Сахарный диабет II типа от преобладающей инсулин-резистентности с относительным инсулин-дефицитом до дефекта секреции инсулина с инсулинрезистентностью, раньше называли ИНЗД.

Симптоматический, вторичный, сопровождающий эндокринные заболевания – акромегалию, болезнь Иценко-Кушинга, панкреатиты, болезни печени т др.

Диабет беременных – выявленный при беременности впервые.

У больных, страдающих СД 1 типа чаще всего выявляются диабетогенные гены гистосовместимости на 6-й хромосоме. Наследование полигенное или рецессивное, в результате программируется предрасположенность В-клеток поджелудочной железы к повреждению. В этиологии 1 типа имеют значение вирусы эпидемического паротита, кори, врожденной краснухи, аденовирусы, Коксаки, реовирусы, цитомегалии, Эпштейна-Барр. Возможно также поражение клеток химическими факторами, иммунными комплексами, цитокинами. В результате длительного деструктивного процесса к моменту полной клинической картины 85-90% В-клеток уже разрушены, что приводит к абсолютной недостаточности инсулина.

1 тип СД, как хроническое аутоиммунное заболевание имеет определенные стадии:

Стадия генетической предрасположенности;

Провоцирующее событие;

Стадия явных иммунологических аномалий (2мес – 2-3 года);

Стадия латентного диабета (клинических и лабораторных симптомов гипергликемии без нагрузок нет;

Явный диабет;

Терминальный диабет.

Для диабета 2 типа характерен аутосомно-доминантный тип наследования, причем нет четкой локализации (возможно 11 хромосома). Имеют значение еще и факторы: переедание, ожирение. Избыточное потребление пищи приводит к гиперсекреции инсулина, что способствует липогенезу и ожирению и со временем может вызвать декомпенсацию В-клеток. Полагают, что 2 тип обусловлен недостаточным эффектом биологически активного инсулина из-за генетического дефекта в пострецепторном аппарате инсулинозависимых тканей. Инсулиновая недостаточность может возникнуть при повышенном образовании комплексов инсулина с белками крови. Эта форма инсулина активна в основном в отношении жировой ткани, способствуя поглощению глюкозы жировой тканью. Инсулиновая недостаточность возможна вследствие повышенной активности ферментов, расщепляющих инсулин и образующихся в печени к началу пубертатного периода. К их чрезмерной активности может вести избыток СТГ, глюкокортикоидов, дефицит меди и цинка. При этом разрушается много инсулина.

К недостаточности инсулина могут привести хронические воспалительные процессы, при которых в кровь поступают многочисленные протеолитические ферменты, разрушающие инсулин, к образованию инсулина ведет образование аутоантител против него.

Диабет ставится при превышении уровня глюкозы натощак более 7.8 ммоль\л или при случайном определении более 11.1 ммоль\л.

Дефицит инсулина (абсолютный или относительный) приводит к энергетическому голоданию жировой и мышечной ткани. При этом компенсаторно увеличивается секреция контринсулярных гормонов (глюкагон).это приводит к расстройствам белкового, жирового, углеводного, водно-электролитного и кислотно-основного обменов.

Углеводный обмен. В гепатоцитах, липоцитах, миоцитах снижается активность глюкокиназы, за счет чего уменьшается синтез и увеличивается распад гликогена. Усиливается глюконеогенез (синтез глюкозы из жира и белка), повышается активность глюкозо-6-фосфатазы, увеличивается поступление глюкозы в кровь. В мышцах уменьшается образование и усиливается распад гликогена, увеличивается поступление молочной кислоты в кровь. Уменьшается синтез и усиливается распад белка, увеличивается выход аминокислот в кровь. А из-за нарушения транспортного белка нарушается диффузия глюкозы в жировую и мышечную ткани после еды. Тормозятся пентозофосфатный путь окисления глюкозы и образование НАДФ+. Нарушается работа цикла Кребса, окислительное фосфорилирование и возникает дефицит АТФ. Развиваются гипергликемия, аминоацидемия и лактацидемия (молочнокислый ацидоз).

Белковый обмен. Из-за недостаточности инсулина снижается синтез белка (нарушена сборка рибосом, снижается транспорт аминокислот в клетки (валин, лейцин, изолейцин). Снижается синтез ДНК, РНК и митотическая активность ряда клеток. Преобладают процессы катаболизма, особенно мышечной ткани, что сопровождается увеличением свободных аминокислот, калия и мочевины в крови и моче (отрицательный азотистый баланс). Для первого типа клинически проявляется снижением массы тела, снижением пластического, регенераторного потенциала организма, развиваются вторичные иммунодефициты и феномен «ленивых фагоцитов».

Жировой обмен. В жировой ткани уменьшается синтез триглицеридов и усиливается липолиз, при этом в крови повышается уровень СЖК, снижается масса тела (при первом типе). В печени содержание СЖК увеличивается, малая часть используется на синтез триглицеридов и вызывает жировую инфильтрацию печени. Большая же часть СЖК при отсутствии инсулина окисляется в печени до ацетил-КоА, из которого затем в условиях задержки ресинтеза жирных кислот из-за дефицита НАДФ+ и подавления цикла Кребса образуются кетоновые тела – ацетоуксусная и оксимасляная кислота и ацетон. Появляются гиперкетонемия и кетонурия. Гиперлипидемия приведет к угнетению использования глюкозы мышцами, что приводит к накоплению избытка глюкозы в крови. Избытки ацетоуксусной кислоты идут на синтез холестерина, что приводит к повышению его уровня в крови, ко всему тому в печени усилен синтез ЛПОНП и ЛПНП.

8.Нарушение функций половых желез

Гипогонадизм (гипофункция половых желез) про­является либо угнетением функции семенных канальцев без нарушения продукции андрогенов, либо недостаточным образованием этих гормо­нов, либо сочетанием обоих процессов.

Кастрация. Наиболее полные проявления гипогонадизма разви­ваются после удаления половых желез. Кастрация в препубертатном пе­риоде предупреждает развитие придаточных половых органов и вторич­ных половых признаков. Эта же операция после завершения развития сопровождается атрофией придаточных половых органов (семенных пу­зырьков, предстательной железы, препуциальных желез и др.) и вто­ричных половых признаков, уменьшением массы тела, в которых откладывается большое количество жира. Кости становятся более тон­кими и длинными. Задерживается инволюция вилочковой железы. Ги­пофиз гипертрофируется, и в нем появляются так называемые клетки кастрации. В связи с выпадением тормозящего влияния андрогенов уси­ливается выделение гипофизом гонадотропных гормонов. У лиц, кастрированных до наступления половой зрелости, разви­вается евнухоидизм. При этом происходит чрезмерный рост костей в длину с запаздыванием заращения эпифизарных поясков. Это ведет к относительному увеличению длины конечностей. Наружные половые органы недоразвиты. Наблюдается скудный рост волос на теле и лице с женским типом оволосения на лобке. Мышцы недостаточно развиты и слабы, тембр голоса высокий. Распределение жира и строение таза имеют черты, свойственные женскому организму. Половое влечение {либидо) и способность к половому акту (потенция) отсутствуют. При ка­страции зрелых мужчин изменения менее резки, так как рост, форми­рование скелета и половых органов уже закончились.

Гипергонадизм (усиление функции семенных желез) в препубер­татном периоде приводит к преждевременному созреванию. Усиление функции семенников может быть вызвано повышением секреции гона-дотропинов, как правило, в связи с патологическими процессами в гипо­таламусе (к ним относятся воспалительные процессы, опухоли области серого бугра) и опухолями, исходящими из клеток Лейдига. Более ранняя секреция андрогенов приводит к преждевременному развитию половых органов, лонного оволосения и полового влечения. Сначала мальчик быстро растет, а затем происходит задержка роста в результате преждевременного окостенения эпифизарных хрящей. В случаях преждевременного созревания, вызванного ранней секрецией гонадотропинов, стимулируется образование как андрогенов, так и спер­матозоидов в семенных канальцах. При опухолях, исходящих из клеток Лейдига, образуются только андрогены. При этом угнетается сперма­тогенез, так как отсутствует секреция гонадотропинов, в первую оче­редь фолликулостимулирующего гормона.

Задержка полового созревания. В норме половое созревание у женщин происходит в возрасте 9-14 лет. Задержка наступления поло­вой зрелости сопровождается недоразвитием вторичных половых орга­нов. Матка, влагалище, фаллопиевы трубы, молочные железы остаются недоразвитыми. Во многих случаях недостаточность функции яичников сопровождается отставанием общего физического развития и в таких случаях обозначается как инфантилизм. Инфантилизм обычно является следствием недостаточности гипофиза, который не продуцирует не толь­ко гонадотропины, но и другие тропные гормоны, в результате чего за­держивается рост и отмечается гипофункция надпочечников и щитовид­ной железы. Если же недостаточность ограничивается только яичниками, недоразвитие касается главным образом половой системы и сопровож­дается преимущественно евнухоидизмом, В обоих случаях наблюдается аменорея. Недостаточность яичников может быть следствием недоста­точности гонадотропинов, рефрактерности яичников к этим гормонам или разрушения ткани яичников (при аутоиммунном оофорите или при облу­чении). В первом случае обнаруживают снижение, а во втором и третьем - повышение содержания гонадотропинов в моче.

Недостаток эстрогенов приводит к следующим изменениям:

Снижается способность вызывать гипертрофию и гиперплазию эпи­телиальной, мышечной и соединительной тканей;

Предупреждается развитие гиперемии и отека родовых путей, а также секреции слизистых желез;

Понижается чувствительность мышечной оболочки матки к окситоцину, что уменьшает ее сократительную способность;

Уменьшается гиперплазия канальцев и интерстициальной соедини­ тельной ткани в молочных железах.

Недостаточность гормонов желтого тела предупреждает возникно­вение изменений, обеспечивающих имплантацию оплодотворенного яйца в эндометрий матки,

Гиперфункция яичников. Этиологическими факторами гиперфун­кции яичников являются:

Патологические процессы в мозге (опухоль задней части подбугорья, водянка мозга, менингиты, энцефалиты, дефекты мозга), кото­рые приводят к раздражению ядер подбугорья, стимулирующих гонадотропную функцию гипофиза и усиливающих неврогенным путем реакцию яичников на действие гонадотропинов. Предпола­гают, что несекретирующие опухоли эпифиза могут являться при­чиной преждевременного полового созревания, так как мелатонин эпифиза тормозит секрецию гонадотропинов;

Гормонально-активные опухоли яичников. К их числу относится гранулезоклеточная опухоль (фолликулома) из клеток гранулемы фолликула и текома из клеток, окружающих фолликул. Обычно эта опухоль продуцирует эстрогены, реже - андрогены. Поэтому их называют феминизирующими в первом случае и вирилизирующими - во втором;

Опухоль надпочечников, секретирующая эстрогены. В этом случае функция яичников по механизму обратной связи угнетается. Одна­ко изменения в организме соответствуют таковым при гиперфунк­ции. Результат гормональных расстройств зависит от основного механизма и возраста больного. Усиление функции яичников в препубертатном периоде приводит к преждевременному половому созреванию, которое заключается в развитии вторичных половых ор­ганов и признаков до 9-летнего возраста. Рано появляются менст­руации. Усиливается рост, который впоследствии задерживается в результате преждевременного окостенения эпифизарных хрящей. Идет накопление жира по женскому типу. Развиваются молочные железы и половые органы. В репродуктивном периоде выявляются расстройства менструального цикла.

Расстройство менструального цикла. Отсутствие менструаций у половозрелой женщины в генеративном периоде жизни называют вто­ричной аменореей. Другие виды расстройств выражаются в том, что менструация может возникать чаще, чем обычно, или редко, быть слиш­ком обильной или скудной, а также сопровождаться необычной болезненностью.

Выделяют 4 основных патогенетических пути расстройства гормо­нальной функции яичников, которые приводят к нарушениям менструаль­ного цикла:

Увеличенное выделение эстрогенов (гиперэстрогенизм);

Недостаточное выделение эстрогенов (гипоэстрогенизм);

Увеличенное выделение прогестерона (гиперлютеинизм);

Недостаточное выделение прогестерона (гиполютеинизм).
Любое из этих изменений приводит к нарушению последовательнос­ти включения различных гонадотропных и овариальных гормонов, регу­лирующих последовательность стадий менструального цикла.